Immunothérapie pour le glioblastome, les essais cliniques au MD Anderson testent des approches innovantes d'immunothérapie contre les tumeurs cérébrales

Actualité 694 du 14 août 2019

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Article original de Mars 2017

Résumé
Malgré un traitement agressif avec chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, le glioblastome récidive en quelques mois et provoque la mort en 2 ans. Dans l'espoir de prolonger la survie des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récurrent, les chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas étudient des approches d'immunothérapie telles que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, les cellules T modifiées, les cellules tueuses naturelles (NK) dérivées du sang de cordon, et les inhibiteurs de STAT3 (transducteur de signal et activateur de la transcription 3).
«Nous recevons environ 300 nouveaux patients atteints de glioblastome chaque année», a déclaré John de Groot, MD, professeur et président par intérim du département de neuro-oncologie. "Et nous avons des études d'immunothérapie passionnantes pour ces patients."

Défis et opportunités, la dilatation de la barrière hématocencéphalique

Le glioblastome a plusieurs caractéristiques qui empêchent les cliniciens et les chercheurs. «Certaines tumeurs, telles que le cancer du poumon ou le mélanome, ont une charge mutationnelle élevée, ce qui entraîne une longue liste d'antigènes pouvant être ciblés pour le traitement. Mais ce n'est pas le cas pour le glioblastome », a déclaré Amy Heimberger, MD, professeur au département de neurochirurgie. Selon le Dr Heimberger, le glioblastome se situe dans la moyenne. Avec un nombre limité de mutations, l'hétérogénéité tumorale est une caractéristique du glioblastome. Ainsi, il y a peu de cibles et les mêmes cibles ne surviennent pas chez tous les patients. "Parce que ces tumeurs sont hétérogènes, un médicament ne sera pas un traitement maison qui guérira la plupart des patients", a déclaré le Dr Heimberger.
Enfin, la barrière hémato-encéphalique constitue un défi pour le traitement du glioblastome et était censée empêcher les cellules immunitaires dans le sang d'atteindre le cerveau. Cependant, des recherches chez MD Anderson et ailleurs ont montré que de telles cellules immunitaires atteignent effectivement les tumeurs cérébrales, ce qui rend l’immunothérapie envisageable. «Il a été démontré que l'inflammation dans le cerveau pouvait ouvrir la barrière hémato-encéphalique, permettant ainsi aux cellules immunitaires d'accéder au parenchyme cérébral», a déclaré Tomasz Zal, Ph.D., professeur agrégé au département d'immunologie.
Le laboratoire du Dr Zal est l'un des premiers au monde à utiliser la microscopie à deux photons, ce qui permet aux chercheurs de visualiser des cellules colorées par fluorescence profondément dans des tissus vivants. Le Dr Zal et ses collègues utilisent cette technologie pour étudier la formation de tumeurs et la réponse immunitaire dans le cerveau de souris vivantes."Comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire peut nous aider à planifier les doses d'immunothérapie", a déclaré le Dr Zal. «Le temps est crucial en immunothérapie: tout dépend du moment où les cellules immunitaires sont recrutées dans la tumeur.» Il a ajouté qu'une étroite collaboration entre les cliniciens MD Anderson et les scientifiques de base leur permettait d'explorer de multiples approches de l'immunothérapie. Lorsque cela est possible, les cliniciens préfèrent commencer le régime d'immunothérapie du patient dès l'identification du glioblastome - et avant la résection. Lorsque l'immunothérapie est administrée au cours de cette «fenêtre d'opportunité» lors d'essais cliniques, les effets du traitement sont étudiés dans le spécimen chirurgical au moment de la résection.
"Ces essais d'opportunité nous permettent de réaliser une immunothérapie et de déterminer si un nombre suffisant de cellules immunitaires font le trafic vers la tumeur et si ces cellules immunitaires sont capables de tuer le cancer sur le plan fonctionnel", a déclaré le Dr Heimberger. «Ces essais commencent à révéler les secrets du microenvironnement tumoral et pourraient nous aider à identifier des stratégies susceptibles d'améliorer encore la réponse immunitaire.» Le concept d'opportunité est exploité dans deux essais auxquels participent actuellement des patients atteints de glioblastome chez MD Anderson: l'un dans lequel les patients reçoivent un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et l'autre dans lequel les patients reçoivent des lymphocytes T modifiés autologues.

Thérapie adoptive des lymphocytes T avec vaccin cytomegalovirus
Un autre essai en cours (n ° 2014-0899) utilise des cellules T autologues spécifiques du cytomégalovirus. «Presque tout le monde est infecté par le cytomégalovirus au cours de sa vie et il existe un lien possible entre le virus et le glioblastome», a déclaré le Dr Heimberger. Elle a ajouté que s’il n’est pas certain que le cytomégalovirus joue un rôle dans la formation du glioblastome, il est connu que des antigènes spécifiques du cytomégalovirus, tels que CMV pp65, sont exprimés dans le glioblastome.
Les recherches conduites par les docteurs Elizabeth Shpall et Katy Rezvani, tous deux professeurs du département de greffe de cellules souches et de thérapie cellulaire, ont montré que les cellules T spécifiques du cytomégalovirus peuvent abriter le tissu tumoral, mais de la fonction effectrice des cellules T est supprimée. Les chercheurs ont ensuite développé une stratégie pour développer rapidement des cellules T polyfonctionnelles et hautement cytotoxiques spécifiques du virus. Ces cellules T sont utilisées dans l'essai en cours.
L'essai, dirigé par Marta Penas-Prado, MD, professeur assistant au département de neuro-oncologie, comporte deux volets de traitement en phase II: un dans lequel les patients atteints de glioblastome récurrent commencent la thérapie par les lymphocytes T avant la chirurgie et l'autre dans les patients atteints d'un glioblastome récemment diagnostiqué commencent la thérapie par les lymphocytes T après une chirurgie et une radiothérapie. Dans les deux bras de traitement, les cellules T des patients sont éliminées par leucaphérèse. Les cellules T de chaque patient sont cultivées avec le CMV pp65 et développées dans le centre de bonnes pratiques de fabrication et de thérapie cellulaire de MD Anderson, dirigé par les Drs. Shpall et Rezvani.
Après la leucaphérèse, les patients des deux groupes de traitement reçoivent du témozolomide, une dose dense, pendant les 21 premiers jours du cycle de 42 jours. Au jour 22, les patients reçoivent leur première perfusion de lymphocytes T autologues spécifiques du cytomégalovirus. Pour les patients atteints de glioblastome récurrent, la résection est réalisée au jour 30. Les patients des deux groupes de traitement continuent de recevoir des perfusions de doses élevées de témozolomide et de lymphocytes T pendant au total quatre cycles de 42 jours suivis d'une dose standard de témozolomide en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou inacceptable effets toxiques.
«Le témozolomide est la norme de soins, et si vous faites le bon choix - donnez la chimiothérapie puis l'immunothérapie - vous obtiendrez une expansion de la réponse immunitaire», a déclaré le Dr Heimberger. Comme dans l’essai sur le pembrolizumab, l’analyse des tumeurs réséquées après traitement au témozolomide et à cellules T modifiées aidera le Dr Heimberger et ses collègues à quantifier l’ampleur de cette réponse immunitaire et à déterminer si la réponse immunitaire correspond à la réponse au traitement.

Les cellules Naturel Killer NK
Les cellules NK allogènes du sang de cordon ombilical constituent une option d'immunothérapie intéressante pour plusieurs raisons. Premièrement, les cellules NK, contrairement aux cellules T, ne nécessitent pas d'antigène spécifique pour être activées. Deuxièmement, les cellules NK allogéniques peuvent produire un effet greffon contre tumeur sans provoquer de maladie du greffon contre l'hôte. De plus, les cellules NK du sang de cordon peuvent être stockées en tant que traitement standard et leur innocuité a été démontrée dans des essais cliniques sur des patients atteints de myélome, de lymphome et de leucémie.
Avant de pouvoir concevoir un essai clinique de cellules NK dérivées du sang de cordon chez des patients atteints de glioblastome, ils devaient savoir si les cellules NK de patients atteints de glioblastome avaient été victimes de la traite des tumeurs. Drs. Rezvani et Heimberger ont étudié les cellules NK dans des échantillons de glioblastomes réséqués et ont découvert que les cellules NK atteignaient les tumeurs mais devenaient dysfonctionnelles dans le microenvironnement tumoral.
La Dre Rezvani et son groupe ont mené des études in vitro pour trouver la raison du dysfonctionnement des cellules NK. «Lorsque nous avons cultivé des cellules NK saines de sang de cordon avec des cellules de glioblastome, les cellules NK étaient actives au début», a déclaré le Dr Rezvani. «Mais après un certain temps, les cellules de glioblastome ont induit un dysfonctionnement dans les cellules NK. Ce dysfonctionnement a été provoqué par le facteur de croissance tumorale [TGF] -β.» En outre, les chercheurs ont découvert que le blocage empêchait le dysfonctionnement des cellules NK induit par le glioblastome.
À la suite de ces découvertes, un essai clinique de cellules NK de sang de cordon associé à un inhibiteur du TGF-β pour les patients atteints de glioblastome devrait s'ouvrir plus tard cette année. Le Dr Penas-Prado sera l'investigateur principal. Les cellules NK de l'essai seront développées dans le centre de bonnes pratiques de fabrication et de thérapie cellulaire à partir d'unités de sang de cordon fournies par la banque de sang de cordon de MD Anderson, dirigée par le Dr Shpall.

Les autres recherches, les inhibiteurs de STAT3
Dans un autre essai qui devrait bientôt commencer, les patients atteints de glioblastome recevront WP1066, un inhibiteur de STAT3 développé chez MD Anderson par Waldemar Priebe, Ph.D., professeur au département de thérapeutique expérimentale. «Ce médicament peut franchir la barrière hémato-encéphalique et avoir une activité contre le cancer en soi ainsi qu'une activité immunologique», a déclaré le Dr Heimberger, l'investigateur principal de l'essai. "Presque tous les mécanismes d'immunodépression induite par la tumeur sont liés à STAT3."
Outre les essais d'immunothérapie spécifiquement destinés aux patients atteints de tumeurs cérébrales, les patients atteints de glioblastome sont souvent éligibles pour recevoir de nouveaux agents d'immunothérapie dans le cadre d'essais cliniques ouverts aux patients présentant tout type de tumeur solide par l'intermédiaire du Département de recherche sur le traitement du cancer. "Ces essais qui sont ouverts aux patients atteints de toutes sortes de tumeurs sont une belle opportunité pour nos patients", a déclaré le Dr de Groot. "Et parfois, les résultats de ces essais vont nous amener à développer un agent spécifiquement pour les patients atteints de glioblastome."
Le Dr de Groot et ses collègues espèrent que leurs recherches permettront de clarifier le rôle de l'immunothérapie dans le traitement multimodal du glioblastome et, en définitive, d'améliorer la survie de leurs patients.

Pour plus d'informations, appelez le Dr John de Groot au 713-745-3072, la Dre Amy Heimberger au 713-563-8717, la Dre Katy Rezvani au 713-794-4260 ou le Dr Tomasz Zal au 713-563-3252. .

OncoLog , mars 2017, volume 62, numéro