GFME actualité 630
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Les effets positifs d'un antagoniste sélectif du récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R), ML00253764, seul et en combinaison avec le temozolomide in vitro et in vivo
Actualité 630 du 11/08/2017
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Article original
Mol Neurobiol. 2017 août 8. doi: 10.1007 / s12035-017-0702-4.
Les effets positifs d'un antagoniste sélectif du récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R), ML00253764, seul et en combinaison avec le temozolomide in vitro et in vivoAuteurs : Vaglini F 1 , Pardini C 1 , Di Desidero T 2 , Orlandi P 2 , Pasqualetti F 3 , Ottani A 4 , Pacini S 5 , Giuliani D 4 , Guarini S 4 , Bocci G 6 .1 Département de recherche translationnelle et nouvelles technologies en médecine et chirurgie, Université de Pise, Pise, Italie. 2 Division de pharmacologie, Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Pise, Via Roma, 55, I-56126, Pise, Italie.3 Oncologie radiologique, Département d'oncologie, Université de Pise, Pise, Italie.4 Section de Pharmacologie et Médecine Moléculaire, Département des Sciences Biomédicales, Métaboliques et Neurentielles, Université de Modène et Reggio Emilia, Modène, Italie.5 Division de l'hématologie, Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Pise, Pise, Italie.6 Division de pharmacologie, Département de médecine clinique et expérimentale, Université de Pise, Via Roma, 55, I-56126, Pise, Italie. Guido.bocci@med.unipi.it.
Résumé :Actuellement, aucune description de l'expression ou de l'activité du récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R) n'est disponible dans les cellules cancéreuses humaines, y compris le glioblastome.L'objectif de cette étude est d'évaluer la présence de MC4R dans les cellules de glioblastome et l'inhibition sélective de leur activité par l'antagoniste MC4R ML00253764 seul et en association avec le temozolomide in vitro et in vivo. Le génotypage MC4R et l'expression des gènes ont été réalisés sur des cellules GBM humaines (U-87 et U-118) avec une PCR en temps réel. Le transfert par Western de MC4R, l'immunohistochimie et l'immunofluorescence ont été obtenus à la fois dans les lignées cellulaires et dans les tissus humains. La prolifération, le cycle cellulaire et les tests apoptotiques ont été réalisés avec ML00253764, alors que la synergie de la combinaison simultanée avec le temozolomide a été évaluée par la méthode de l'indice de combinaison. La phosphorylation d'ERK1 / 2 et d'Akt a été quantifiée par ELISA. Des expériences in vivo ont été réalisées chez des souris nudes avec des xénogreffes U-87. Les lignées cellulaires de glioblastome et les tissus tumoraux ont exprimé des récepteurs MC4R. L'antagoniste sélectif ML00253764 a déterminé une activité antiproliférative et proapoptotique par inhibition de la phosphorylation de ERK1 / 2 et d'Akt. En outre, la combinaison simultanée de temozolomide et ML00253764 a déterminé un effet hautement synergique sur les cellules de glioblastome. La même combinaison in vivo a montré une forte et importante diminution des volumes de tumeur par rapport aux traitements par médicaments individuels, avec un excellent profil de tolérance. En conclusion, le MC4R est présent dans les cellules de glioblastome et son inhibition sélective a déterminé des effets antiprolifératifs et proapoptotiques, par l'inhibition de la phosphorylation d'ERK1 / 2 et Akt,
MOTS CLÉS : Glioblastome, In vivo, ML00253764, Récepteur 4 de mélanocortine, Synergie, Temozolomide
Vocabulaire :
MC4R
MC4R (pour « Melanocortin 4 receptor »), récepteur 4 de la melanocortine est une protéine dont le gène est le MC4R situé sur le chromosome 18 humain. Il s'agit d'un récepteur couplé aux protéines G transmembranaire et exprimé au niveau du cerveau, en particulier au niveau du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus1. Son activation et son interaction avec le Kir7.12, permet une baisse de l'appétit et augmente la consommation énergétique. Il augmente également la pression artérielle par la voie de la protéine kinase A4. Il est aussi exprimé au niveau du tube digestif, contrôlant la libération du peptide YY et du glucagon-like peptide-15. Au niveau cellulaire, il augmente la concentration du calcium intracellulaire par la voie de la Gαq-phospholipase C6. Son activité dépend également du NCKX47.
ERK1/2, MAPK
La voie MAPK, protéines kinases activées par un mitogène (de mitose division cellulaire) est une cascades de signalisation qui a reçu beaucoup d'attention, en particulier la voie ERK 1 / 2. Cette cascade de signalisation est impliquée dans la régulation d'une variété de fonctions cellulaires, allant du destin des cellules, a leur survie et autres changements. Son importance dans les phénomènes prolifératifs a attiré une attention car son rôle semble extrêmement important dans certains types de cancers.
Mélanocortines