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Les cellules souches du glioblastome et non souches dépendent de la MTH fonctionnelle
Actualité 629 du 28/07/2017
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Article original
Oncotarget. 2017 Jul 20. doi: 10.18632 / oncotarget.19404.
Les cellules souches et non souches du glioblastome dépendent de la MTH fonctionnelleAuteurs : Pudelko L 1 , Rouhi P 1, 2 , Sanjiv K 1 , Gad H 1 , Kalderén C 1 , Höglund A 1 , Squatrito M 3 , Schuhmacher AJ 3 , Edwards S 4 , Hägerstrand D 5 , Berglund UW 1 , Helleday , Bräutigam L1 .Département de biochimie médicale et biophysique, Laboratoire Science pour la vie, Division de la médecine translationnelle et de la biologie chimique, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède. 2 Département d'Oncologie, Laboratoire d'Inflammation des Tumeurs et Angiogenèse, KU Leuven, Louvain, Belgique. 3 Programme de biologie cellulaire du cancer, Groupe de tumeurs cérébrales de la série Seve Ballesteros, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO, Madrid, Espagne. 4 Département de physique appliquée, Laboratoire Science pour la vie, Institut royal de technologie, Stockholm, Suède. 5 Département d'Oncologie-Pathologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède.
Résumé :Le glioblastome est une forme agressive de cancer de cerveau avec un mauvais pronostic. Les cellules cancéreuses sont caractérisées par un environnement redox spécifique qui ajuste le métabolisme à ses besoins spécifiques et permet à la tumeur de se développer. En conséquence, les cellules cancéreuses et surtout les cellules de glioblastome souffrent d'un stress oxydatif, une pression oxydante élevée qui nécessite une régulation positive de la défense antioxydante et d'autres enzymes d'assainissement. MTH1, qui dégrade les nucléotides oxydés, est l'une de ces enzymes de défense et représente une cible prometteuse pour le cancer. Nous avons trouvé les niveaux d'expression MTH1 élevés et corrélés avec l'agressivité du glioblastome et avons découvert que le blocage de l'ARN ou l'inhibition de MTH1 avec de petites molécules réduit efficacement la viabilité des cultures de glioblastome dérivées de patients. L'effet de la perte de MTH1 sur la viabilité du glioblastome a probablement été médié par l'incorporation de nucléotides oxydés et les dommages subséquents à l'ADN. Nous avons révélé que l'inhibition de MTH1 cible GBM indépendamment de l'agressivité ainsi que potentiellement tué des cellules souches de glioblastome putatives in vitro. Nous avons utilisé un modèle orthotopique de poisson zèbre pour confirmer nos résultats in vivo et la microscopie à la lumière pour suivre l'effet de l'inhibition de MTH1 dans le glioblastome en temps réel. En conclusion, MTH1 représente une cible prometteuse pour le traitement du glioblastome et les inhibiteurs de MTH1 peuvent également être efficaces chez les patients qui souffrent de maladies récurrentes.
MOTS CLÉS : MTH1, Nudt1, Cellules souches cancéreuses, Glioblastome multiforme
Vocabulaire :
MTH1
Très cité en 2014 comme pouvant éradiquer les cancer, le doute s'est installé depuis.
MTH1, MutT homologue 1 aussi appelée Nudix hydrolase 1 (NUDT1) ou 7,8-dihydro-8-oxoguanine triphosphatase est une enzyme redox qui, chez l'homme, est codée par le gène NUDT1 .
La mauvaise incorporation de nucléoside triphosphates oxydés dans l' ADN et / ou l' ARN pendant la replication et la transcription peut provoquer des mutations qui peuvent entraîner une carcinogenèse ou une neurodégénérescence. la protéine codée par ce gène est une enzyme qui hydrolyse les nucléosides triphosphates oxydés de la purine , tels que le 8-oxo-dGTP, le 8-oxo- DATP, 2-oxo-dATP, 2-hydroxy-dATP et 2-hydroxy rATP, aux monophosphates, empêchant ainsi la mauvaise incorporation.
Les inhibiteurs de MTH1
AZ13792138 est un inhibiteur compétitif nucléotidique puissant, réversible de l'enzyme MTH1. Il a une enzyme IC50 de 0,5 nM. L'engagement de la cible MTH1 dans les cellules a été démontré en utilisant un dosage de stabilité thermique de cellule entière (CETSA) où le composé a une EC50 de 3 nM. Il a une affinité mesurée pour MTH1, Kd = 0,4 nM avec un long temps de séjour (demi-vie) pour se lier à la protéine de 81 minutes.
Poisson zèbre
Pour tout savoir du poisson zèbre, la page GFME