GFME actualité 618
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Survie à long terme améliorée pour le glioblastome avec le temozolomide et un vaccin dendritique et des protéines pp65 de cytomégalovirus
Actualité 618 du 10/03/2017
Clin Cancer Res. 15 avril 2017 ; 23(8):1898-1909. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2057.
Auteurs : Doan NB1,2, Nguyen HS2, Montoure A2, Al-Gizawiy MM3, Mueller WM2, Kurpad S2, Arête SD3, Connelly JM4, Chitambar CR4, Schmainda KM3,5, Mirza SP1,6,7,. Information de l'auteur 1 Biotechnologie et Manipuler génétiquement le Centre, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 2 Département de Neurochirurgie, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 3 Département de Radiologie, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 4 Département de Neurologie, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 5 Département de Biophysique, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 6 Obstétrique et Gynécologie, Collège de Wisconsin Médical, Milwaukee, Wisconsin, 53226, USA,. 7 Département de Chimie et Biochimie, Université de Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, 53211, USA,.1 Department of Neurosurgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. 2 Department of Pathology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. 3 Preston Robert Tisch Brain Tumor Center, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. 4 Division of Surgical Sciences, Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina.5 Department of Biostatistics and Bioinformatics, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. 6 Department of Neurosurgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. john.sampson@duke.edu duane.mitchell@neurosurgery.ufl.edu. 7 Department of Immunology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina. 8 Department of Radiation Oncology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina.
Résumé :Les malades avec glioblastome ont une survie médiane de 15 mois en dépit de la résection chirurgicale, de la radiothérapie à haute dose, et de la chimiothérapie avec le temozolomide. Nous avions démontré précédemment que cibler pp65 du cytomégalovirus en utilisant des cellules dendritiques (DC) peut améliorer la survie et, dans une étude séparée, l'ajout de temozolomide dose-intensifié (DI-TMZ) et du facteur de stimulation de la colonie de macrophages (GM-CSF) peut potentialiser les réponses immunitaires tumeur-spécifiques chez les malades avec glioblastome. Ici, nous avons évalué des réponses cellulaires pp65-spécifiques avec DI-TMZ et pp65-DCs et nous avons déterminé les effets sur la survie sans progression à long terme (PFS) et la survie totale (OS). 11 malades avec glioblastome récemment diagnostiqué ont reçu le témozolomide dose intense journalier DI-TMZ à 100 mg/m2/jour × 21 jours par cycle de 28 jours avec au moins 3 vaccins de glycoprotéines pp65 de la membrane lysosome-associé avec des DCs mélangées et du GM-CSF les jours 23 ± 1 de chaque cycle. Par la suite, les cycles de temozolomide journalier DI-TMZ mensuels ont été poursuivis et les pp65-DCs ont été continués si les malades n'avaient pas progressé.
Résultats : C'est après plusieurs cycles de témozolomide DI-TMZ et 3 doses de pp65-DCs, que les réponses cellulaires ont augmenté considérablement. Après les DI-TMZ, la proportion et la prolifération des cellules T régulatrices (Tregs) a augmenté et est resté élevé avec les cycles DI-TMZ. La survie sans progression médiane était de 25,3 mois et la survie totale médiane de 41,1 mois dépassant largement les résultats habituels des contrôles historiques de 14,5 mois médiane pour la survie totale. 4 malades sont restés en survie sans progression à 59 à 64 mois de diagnostic. Aucun facteur pronostique connu (âge, indice Karnofsky KPS, mutation IDH-1/2, et méthylation du promoteur MGMT n'a prédit des résultats plus favorables pour des malades dans cette cohorte.
Conclusions :
En dépit d'une augmentation des Tregs après les doses de temozolomide DI-TMZ, les malades qui ont reçu pp65-DCs ont montré une survie sans progression et une survie totale à long terme, confirmant les études antérieures qui ont ciblé le cytomégalovirus dans le glioblastome.
Pubmed : 28411277
MOTS-CLÉ: pp65-DCs, cellules dendritiques, antigènes, GM-CSF, cytomégalovirus
Vocabulaire
Cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont les cellules de présentation des antigènes (corps étranger) les plus efficaces du système immunitaire, celles qui identifient les substances "étrangères" pour la destruction. Puisque les cellules de cancer ne sont pas identifiées par les cellules dendritiques comme antigènes, les neurochirurgiens et d'autres scientifiques de l'institut ont développé un vaccin pour le traitement des tumeurs fortement agressives de cerveau appelées les gliomes. Ils ont combiné en laboratoire des cellules de tumeur extraites chirurgicalement et des cellules dendritiques obtenues avec le sang du patient. Les nouvelles cellules sont réinjectées dans le patient pour chercher d'autres cellules de cancer et les détruire. Les essais cliniques ont montré une augmentation des taux de survie parmi des patients recevant le vaccin dendritique de cellules. En attendant, les chercheurs de l'institut ont étudié les mécanismes génétiques et cellulaires fondamentaux aussi bien que d'autres méthodes pour augmenter l'immuno-réaction et augmenter l'efficacité du vaccin.
GM-CSF
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), aussi connu comme colony stimulating factor 2 (CSF2), est une glycoprotéine secrétée par les macrophages, les cellules T, les cellules natural killer, les cellules endothéliales et les fibroblaste. Le produit est commercialisé sous le nom de granocyte 34 ou sargramostim and molgramostim. Il s'agit d'injection sous-cutanées qui booste la production de globules blancs.
pp65 et cytomégalovirus
Le Cytomégalovirus (CMV) est un virus appartenant à la famille des virus herpès. On peut l'appeler Cytomégalovirus ou HHV- 5 ou CMV. Pour identifier le CMV on quantifie le nombre de cellules infectées dans le sang circulant. La présence de CMV dans les cellules du sang (les polynucléaires) est détectée par IF avec un Ac monoclonal dirigé contre la protéine de tégument du CMV, la protéine pp65. Le tégument est la partie du CMV entre l'enveloppe et la capside centrale, sorte de noyau.