GFME actualité 616
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Actualité de la recherche scientifique
616 sur les glioblastomes
La mutation IDH1 R132H règle la chimiosensibilité à travers la voie Nrf2
Actualité 616 du 26/04/2017
Oncotarget. 3 mars 2017 doi: 10.18632/oncotarget.15868.
Auteurs : Li K1,2,3, Ouyang L1, Il M1,2, Luo M2,4, Cai W1, Tu Y5, Pi R5, Liu A1,2. Information de l'auteur 1 Département de Neurochirurgie, Soleil Yat-sen Hôpital Commémoratif, Soleil Université Yat-sen, Guangzhou 510120, PR Chine. 2 Provincial Guangdong Laboratoire Clé de Tumeur maligne Epigenetics et Gene Regulation, Soleil Yat-sen Hôpital Commémoratif de Soleil Université Yat-sen, Guangzhou 510120, PR Chine. 3 Département de Neurochirurgie, Le sixième Hôpital Affilié de Guangzhou Université Médicale, Qingyuan 511500, PR Chine. 4 Département d'Oncologie, Soleil Yat-sen Hôpital Commémoratif, Soleil Université Yat-sen, Guangzhou 510120, PR Chine. 5 Département de Pharmacology & Toxicology, École de Sciences Pharmaceutiques, Soleil Université Yat-sen, Guangzhou 510080, PR Chine.
Résumé :
De nombreuses études ont rapporté que les malades avec gliome et IDH1 muté R132H étaient plus sensibles au temozolomide. Cependant, le mécanisme des mutations IDH1 sur la chimiosensibilité du gliome reste vague. Dans cette étude, nous avons analysé le rôle et le mécanisme potentiel d'action de Nrf2 avec IDH1 muté dans la résistance au médicament. Des plasmides ont été construits avec IDH1 de type sauvage (R132H-WT) et IDH1 mute (R132H). Des cellules U87 stables et des cellules U251 surexprimant IDH1 ont été produites. Les différences phénotypiques entre les cellules surexprimant IDH1-WT et IDH1 muté R132H ont été évaluées en utilisant MTT, essai de formation de la colonie cellulaire, essai de l'épreuve improvisé et cytométrie de flux. L'expression d'IDH1 et ses cibles associées, Le facteur nucléaire 2 érythroide (Nrf2), les multiples protéines de résistance (MRP1) et les p53 ont été également analysés. Les cellules surexprimant IDH1 muté R132H étaient plus sensibles au temozolomide que les cellules avec IDH1 sauvage WT ou le groupe contrôle. Nrf2 a été diminué considérablement dans les cellules surexprimant IDH1 muté R132H. Nous avons découvert que la diminution de Nrf2 pouvait diminuer la résistance au temozolomide. La translocation nucléaire de Nrf2 dans les cellules surexprimant IDH1 muté R132H était inférieure à celle des cellules avec IDH1 de type sauvage WT ainsi que chez les cellules du groupe témoins après traitement du temozolomide. Quand on a comparé chez les cellules avec IDH1 de type sauvage WT, l'expression de NQO1, celle-ci a été réduite dans les cellules avec IDH1 muté R132H, surtout après traitement du temozolomide. P53 a été impliqué dans le mécanisme de résistance de temozolomide par une médiation de Nrf2 et NQO1. En conclusion, Nrf2 a joué un rôle important dans la résistance au témozolomide sur les cellules avec IDH1 muté R132H. L'étude présente fournit une nouvelle perspective pour la chimiothérapie des gliomes avec le temozolomide.
MOTS-CLÉ: IDH1, NQO1, Nrf2, chimiothérapie, temozolomide
Pubmed : 28427200
Vocabulaire
Nrf2
NFE2L2 (« Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 ») ou Nrf2 est un facteur de transcription. Il a un rôle protecteur contre le stress oxydatif. Au centre même du cytoplasme des cellules, une protection cellulaire est assurée par cette protéine « Nrf2 » qui agit comme un «maître-régulateur » de la réponse anti-oxydante de l’organisme. Nrf2 agit comme un « thermostat » au sein de nos cellules pour détecter le niveau de stress oxydatif et d’autres facteurs de stress, afin de mettre en marche les mécanismes internes de protection.
IDH1 muté IDH1 : Isocitrate déshydrogénase, enzyme oxydo-réductase présente dans les cellules humaines.
Oxydoréductase : Enzyme qui catalyse les réactions d'oxydo-réduction.
Oxydo-réduction : Réaction chimique au cours de laquelle se produit un transfert d'électrons.
Oxydation
Cu2+ + 2 e- → Cu
Réduction
I2 + 2 e- → 2 I-
L'oxydant Cu2+ capte les électrons, le réducteur I2 cède les électrons.
Une mutation IDH1, facteur de bon pronostic
Les mutations sur le gène IDH1 sur le bras long du chromosome 2, 2q32-qter en position 132 sont fréquentes dans les gliomes et ces mutations semblent être liées au grade de la tumeur.
Oligodendrogliomes de bas grade avec délétion 1p et 19q : 90% de mutations.
Gliomes de bas grade : 70%
Gliomes anaplasiques de grade III : 50%
Gliomes de grade IV, Glioblastome : 6%
Gliomes malins avec amplification du facteur de croissance épidermique EGF 1%
La présence de cette mutation serait de bon pronostic.
NQO1
NQO1 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 est une enzyme. NQO1 est inhibée par le dicoumarol. Les quinones constituent une série de diènes plutôt que des composés aromatiques comportant un noyau de benzène sur lequel deux atomes d'hydrogène sont remplacés par deux atomes d'oxygène formant deux liaisons carbonyles (dicétones éthylèniques conjuguées cycliques). Les quinones sont des transporteurs d'électrons dans la membrane mitochondriale interne et dans la membrane des thylakoïdes. Les principales quinones sont la benzoquinone ou quinone (C6H4O2), découverte en 1838 par Wosrerenski, chimiste polonais, dont on utilise les propriétés rédox dans la technique de développement photographique.
Dicoumarol
Le Dicoumarol ou hydroxycoumarine est un anti-coagulant anti-vitamine K, assez voisin de l'héparine ou de la warfarine.