25/10/2018
GFME actualité 608
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Actualité de la recherche scientifique 608 sur les glioblastomes

ATF3 réduit la capacité migratoire des glioblastomes par la matrice métalloprotéinase en inhibant, en aval, TNFκB et STAT3

Actualité 608 du 03/03/2017

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 27 février 2017, 3:17006.

Article original


ATF3 réduit la capacité migratoire des glioblastomes par la matrice métalloprotéinase en inhibant, en aval, TNFκB et STAT3

Auteurs : Guenzle J1, Loup LJ2, Garrelfs NW2, Goeldner JM2, Osterberg N2, Schindler CR2, Saavedra JE3, Weyerbrock A2,. 1Department de Neurochirurgie, Centre Médical Université de Fribourg, Faculté de Médecine, Breisacher Strasse 64, Fribourg D-79106, Allemagne,; Université de Fribourg, Faculté de Biologie, Schaenzlestrasse 1, Fribourg D-79104, Allemagne,. 2Department de Neurochirurgie, Centre Médical Université de Fribourg, Faculté de Médecine, Breisacher Strasse 64, Fribourg D-79106, Allemagne. 3Cancer et Programme de l'Inflammation, Centre pour Recherche du Cancer, Institut du Cancer National (NCI) à Frederick, Frederick, MD 21702, USA.

Résumé :

Le glioblastome est associé avec une survie pauvre et un haut taux de récidive chez les malades en raison d'une croissance infiltrative incontrôlée inévitable. L'élucidation des mécanismes moléculaires peut offrir une occasion de prévenir les récidives. Dans cette étude nous avons enquêté sur le rôle de l'activation du facteur de transcription 3 (ATF3) dans la migration des cellules de glioblastome GBM in vitro. Les microarrays ARN ont révélé que cette expression du gène d'ATF3 est induite par une variété de chimiothérapies et d'autres agents comme l'oxyde nitrique donateur JS-K (O2-(2,4-dinitrophényl) 1-[(4-éthoxycarbonyl) pipérazine-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate).
Nous avons trouvé que  TNFκB et STAT3 pour être situés en aval sont inhibés par la surexpression d'ATF3. Nous démontrons qu' ATF3 est impliqué directement dans le règlement d'expression de la matrice métalloprotéinase et son activation. La surexpression d'ATF3 joue un rôle principal dans la migration et est considérablement réduit par des inhibiteurs de la matrice métalloprotéinase MMP.
Notre étude, pour la 1ère fois, identifie ATF3 comme une cible thérapeutique potentielle nouvelle pour le glioblastome.


MOTS-CLÉ: ATF3, NFκB et STAT3, glioblastome, survie, matrice métalloprotéinase, MMP,

Pubmed : 28250971


Vocabulaire

ATF3
L'ATF3 (pour « Activating transcription factor 3, activation du facteur de transcription 3 ») est un facteur de transcription de la famille des ATF dont le gène est ATF3 situé sur le chromosome 1 humain.

NFκB

NFκB ou facteur nucléaire kappa B est une protéine de la grande famille des facteurs de transcription impliquée dans la réponse immunitaire et la réponse au stress cellulaire. Cette dernière est associée aux facteurs anti-apoptotiques. En effet son activation par la libération de sa protéine inhibitrice (IKB) déclenche la transcription de gènes anti-apoptotiques dans le noyau. Elle effectue donc un rétrocontrôle négatif de l'apoptose. NF-κB est le pivot des cellules phagocytaires. Il permet de les activer. Il est activé grâce au complexe membranaire CD14-Toll-like receptor au contact d'un PAMP ; par exemple, Toll-like receptor 4 reconnait les LPS bactériens. Le complexe membranaire va en fait permettre la dégradation de IκB qui retient NF-κB dans sa forme inactive. Une fois libéré, il se dirige vers le noyau et permet la transcription de nouveaux gènes
NFκB est une protéine complexe qui controle la transcruiption de l'ADN, la production de cytokine et la survie cellulaire. NF-κB est impliqué dans les réponses aux stimulis de stress, aux radicaux libres, aux rayons ultra-violets, aux métaux lourds, aux irradiations. Il joue un role dans la défense immunitaire.

STAT3
Rôle des voies Notch et Stat3 dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux.
Réf : thèse doctorat BOUISSAC, Julien (2005).
Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux. Utilisation du système modèle des neurosphères. Thèses de doctorat,Université Louis Pasteur.Vvoie de signalisation Notch dans le devenir des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones et en cellules gliales dans le système modèle des neurosphères. Les neurosphères sont des clones de cellules poussant en suspension qui dérivent de cellules souches neurales. Des neurosphères mutantes pour le gène Dll1 montrent une forte augmentation de la proportion de neurones aux dépens des cellules gliales par rapport aux neurosphère de type sauvage. Le sauvetage du phénotype mutant a permis de montrer que la voie Notch agissait sur le devenir des cellules souches neurales en deux étapes. Dans une première étape, Notch agit sur l’alternative neurone / cellule gliale en réprimant la voie neuronale et en favorisant la voie gliale. Dans une seconde étape, Notch agit sur les progéniteurs en réprimant la différenciation des neurones et oligodendrocytes et en stimulant celle des astrocytes. Parallèlement à ce travail, nous avons testé des petites molécules pour leur capacité à influencer le devenir des cellules souches neurales. L’une de ces molécules, le tCFA15 augmente les neurones aux dépens des cellules gliales selon des modalités proches de celles résultant de l’inactivation de la voie Notch. L’analyse moléculaire a montré que le tCFA15 provoquait une diminution de l’expression de Notch1 et de Hes5. L’étude du mécanisme d’action du tCFA15 a montré qu’il agissait sur la voie STAT3, suggérant un lien entre les voies Notch et STAT3. Des expériences combinant gain et de perte de fonction pour chacune des deux voies, ont permis d’établir une hiérarchie fonctionnelle entre les gènes Notch1 et STAT3 et de déterminer que dans les neurosphères, l’expression de Notch1 était contrôlée par STAT3, comme l’a confirmé la biologie moléculaire. En parallèle de ces travaux, nous avons également testé l’effet neurotrophique d’autres petites molécules non peptidiques dans le système des neurosphères. 

Des études ont montré qu'inhiber STAT3 réduit le développement tumoral en rendant les cellules immunitaires NK plus agressives envers les cellules tumorales, effet observé dans diverses conditions expérimentales. Cette agressivité accrue des cellules NK serait due, d’après les résultats des chercheurs, à une production plus importante des molécules responsables de la destruction des cellules visées. Grâce à ces cellules NK optimisées, les chercheurs sont parvenus à réduire le développement de différentes tumeurs et notamment des leucémies. Ces études présagent d’un double effet des inhibiteurs de STAT3.

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