GFME actualité 603
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L'inhibiteur PI3K GDC-0941 accroit la radiosensibilisation et réduit la chimiorésistance au temozolomide dans des lignées cellulaires de glioblastome
Actualité 603 du 02/02/2017
Neuroscience 29 janvier2017 neuroscience.2017.01.032.
Auteurs : Shi F1, Guo H2, Zhang R3, Liu H4, Wu L5, Wu Q6, Liu J7, Liu T8, Zhang Q9. 1Department of Skull Base Surgery Center, Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, No. 45 Changchun Street, Beijing 100053, China. Electronic address: chobit39@sina.com. 2Department of Skull Base Surgery Center, Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, No. 45 Changchun Street, Beijing 100053, China. Electronic address: ht514@126.com, 3Division of Cancer Immunotherapy, Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center, National Cancer Center (NCC), 6-5-1Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba 277-8577, Japan. Electronic address: rzhang@east.ncc.go.jp. 4Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, No. 28 Fuxing Street, Beijing 100853, China. 5Key Laboratory of Cancer Center, Chinese PLA General Hospital, No.28 Fuxing Road, Beijing 100853, China. Electronic address: wuliang080228@163.com. 6Key Laboratory of Cancer Center, Chinese PLA General Hospital, No.28 Fuxing Road, Beijing 100853, China. Electronic address: wuqiyan91@163.com. 7Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, No. 28 Fuxing Street, Beijing 100853, China. Electronic address: liu_00174@163.com. 8Key Laboratory of Cancer Center, Chinese PLA General Hospital, No.28 Fuxing Road, Beijing 100853, China. Electronic address: tianyiliu08@hotmail.com. 9Department of Skull Base Surgery Center, Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, No. 45 Changchun Street, Beijing 100053, China. Electronic address: qiuhangzhang@126.com
Le glioblastome est parmi les tumeurs humaines, le plus mortel de toutes. C'est la tumeur de cerveau primaire maligne la plus fréquente chez les adultes. Le niveau courant de soin (SOC) pour le glioblastome est la résection chirurgicale initiale suivie par un traitement combiné de temozolomide (TMZ) et de radiothérapie (IR). Cependant, le glioblastome a un pronostic lugubre, et les survivants ont une qualité de vie compromise à cause des effets contraires de la radiothérapie. Le glioblastome est caractérisé par une activité importante de la voie de signalisation PI3K (phosphoinositide 3-kinase). GDC-0941 est un inhibiteur de PI3K très spécifique avec une activité prometteuse antitumorale dans plusieurs tumeurs solides humaines. Il est évalué dans un essai de phase II pour le cancer du sein et le cancer du poumon. Nous avons supposé que GDC-0941 peut agir comme un agent antitumoral et potentialiser les effets du temozolomide et de la radiothérapie. Dans cette étude, GDC-0941, seul, induit une cytotoxicité et des effets pro-apoptotiques. De plus, combiné avec la thérapie du glioblastome standard (TMZ + IR), il a supprimé la viabilité cellulaire, a montré des effets pro-apoptotiques rehaussés, une réponse augmentée à l'autophagie et atténué la capacité migratoire/invasive dans trois lignées cellulaires de gliome. Les analyses microarray de la protéine ont montré que le traitement avec TMZ+GDC-0941+IR a induit de plus hauts niveaux de p53 et de kinase-synthase du glycogène 3 bêta (GSK3-ß) ainsi que l'expression dans les cellules de SHG44. Cela s'est vérifié dans toutes les lignes cellulaires par analyse Western Blot. En outre, la combinaison de TMZ et GDC-0941 avec ou sans IR a réduit les niveaux de p-AKT et de MGMT dans les cellules T98G. Les résultats de cette étude suggèrent que la combinaison TMZ + IR + GDC-0941 est un choix prometteur pour de futurs traitements du glioblastome.
MOTS-CLÉ: PI3K, GDC-0941, GSK3-ß, glioblastome, inhibiteur PI3K
Pubmed : 28142059
Vocabulaire
Voie de signalisation PI3K
Parmi les nombreuses voies de signalisation de la cellule cancéreuse, la voie PI3K-AKT-mTOR joue un rôle majeur dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. Il s’agit d’une voie complexe dont l’activation peut se faire soit au niveau extracellulaire via des récepteurs à activité tyrosine kinase, soit au niveau intracellulaire par mutation ou surexpression de protéines impliquées dans cette voie. À l’heure actuelle, ses applications thérapeutiques dans le domaine de l’oncologie en général sont nombreuses avec un développement en plein essor. Pour autant, des résistances apparaissent aux inhibiteurs de mTOR et conduisent au développement d’inhibiteurs de mTOR de 2ndegénération. Une meilleure connaissance des marqueurs biologiques prédictifs et pronostiques permettront de préciser le type de patients pouvant tirer un bénéfice maximal des inhibiteurs de cette voie et celui qu’il convient le mieux d’utiliser.