02/04/2019
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Actualité de la recherche scientifique 596 sur les glioblastomes



Le Resveratrol diminue la prolifération et la mobilité des cellules souches de gliome par la voie Wnt

Actualité n° 596 du 16/01/2017

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 12 janvier 2017

Article original

Le Resveratrol diminue la prolifération et la mobilité des cellules souches de gliome par la voie Wnt

Auteurs : Cilibrasi C1,2,3, Riva G1,2,3, Romano G1,4, Cadamuro M1, Bazzoni R1, Butta V1,2, Paoletta L1, Dalprà L1, Strazzabosco M1, Lavitrano M1, Giovannoni R1, Bentivegna A1,3. 1School of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, via Cadore, Monza, Italy. 2PhD Program in Neuroscience, University of Milano-Bicocca, via Cadore, Monza, Italy.3NeuroMI, Milan center of Neuroscience, University of Milano Bicocca, Dept. of Neurology and Neuroscience, San Gerardo Hospital, via Pergolesi, Monza, Italy. 4PhD Program in Translational and Molecular Medicine (DIMET), University of Milano-Bicocca, via Cadore, Monza, Italy.

Résumé :

Le glioblastome est un astrocytome de grade IV et la forme la plus fréquente des tumeurs de cerveau chez les adultes. Le glioblastome reste une tumeur solide fatale malgré les thérapies courantes qui ne fournissent qu'une survie médiane de 12-15 mois après le diagnostic, en raison des récidives fréquentes. Les cellules souches de gliome, GSCs sont pensées pour être la vraie force motrice d'initiation de la tumeur, de sa progression et des récidives. Par conséquent, une meilleure stratégie thérapeutique ciblant ces cellules souches GSCs est exigée. Le Resveratrol est un polyphénol que l'on trouve dans les fruits et les légumes qui montre des avantages de santé. Beaucoup d'études ont mis en valeur ses activités chimio-préventives et chimiothérapeutiques dans une grande gamme de tumeurs solides. Dans ce travail, nous avons analysé les effets d'une exposition au Resveratrol sur la viabilité cellulaire, la prolifération et la mobilité sur 7 lignées cellulaires de GSC isolées de malades avec glioblastome. Pour la première fois à notre connaissance, nous avons étudié l'action du Resveratrol sur la voie de signalisation Wnt des cellules souches de cancer GSCs, en évaluant l'expression de 7 Wnt, expression des gènes voie-apparentés, du niveau des protéines c-Myc et ß-catenine. Finalement, nous avons aussi analysé le niveau des protéines Twist1 et Snail1, deux activateurs essentiels pour la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Les résultats ont montré que bien que les réponses à l'exposition au Resveratrol furent très hétérogènes selon les 7 lignées de GSC, le Resveratrol était capable d'inhiber la prolifération cellulaire, accroître la mortalité cellulaire, et baisser fortement la mobilité cellulaire, en modulant la voie Wnt et les activateurs EMT. Le traitement avec le Resveratrol peut représenter une nouvelle approche thérapeutique intéressante pour affecter la prolifération des cellules souches GSCs et leur mobilité, même si des études supplémentaires sont exigées pour bien comprendre l'hétérogénéité des réponses des 7 échantillons de cellules souches GSCs.

MOTS-CLÉ: Wnt, C-Myc, Cellules souches de gliomes GSCs, Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)

Pubmed : 28081224


Vocabulaire

Wnt
Wnt est une famille de glycoprotéines intervenant dans l'embryogenèse et le cancer. Le nom Wnt (prononcez « winnt ») est la réunion de Wg (en anglais : wingless, en français « sans aile ») et Int (en anglais : integration site, en français « site d'intégration »). Le gène wingless a été identifié en premier lieu en tant que gène impliqué dans la morphogenèse chez la mouche du vinaigre Drosophila melanogaster.

Voie de signalisation canonique des protéines Wnt
Du fait de son importance, cette voie de signalisation est étroitement contrôlée, en particulier par un inhibiteur extracellulaire appelé Dickkopf (Dkk) qui interagit à la fois avec le co-récepteur LRP et une protéine appelée Kremen et empêche ainsi la dimérisation par Wnt des co-récepteurs LRP et Fz.
La voie de signalisation des protéines Wnt via la bêta-caténine est appelée voie canonique (c'est-à-dire la voie privilégiée). D'autres voies existent cependant qui mettent en œuvre des récepteurs tyrosine-kinases appelés ROR et RYK.

Myc
Myc (c-myc) est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans certains cancers humains. Quand il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène. Le gène MYC produit un facteur de transcription qui régule l'expression de 15 % de tous les gènes1 en se liant aux séquences Enhancer Box (les E-boxes) et en recrutant des enzymes capables d'acétyler les acides aminés lysine des histone (histone acetyltransferase). Myc appartient à la famille de facteur de transcription myc, qui contient aussi les gènes n-myc et l-myc.

Une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)

Une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) désigne le passage d'un groupe de cellules épithéliales à une forme mésenchymateuse. Ce phénomène peut être réversible, les cellules subissant la Transition Mésenchymo-Épithéliale (TME). Les cellules en TEM perdent leur adhésion cellule-cellule (par une diminution de l'expression des cadhérines) et acquièrent des propriétés adhésives nouvelles vis-à-vis de la matrice extracellulaire (par l'expression d'un nouveau répertoire d'intégrines). Les cellules dégradent également la lame basale qui borde l'épithélium grâce à la sécrétion de métalloprotéinases. La TEM est souvent étudiée en observant le taux de certaines protéines : Cadhérine E et de EpCam comme marqueurs épithéliaux, Vimentine et N-Cadhérine comme marqueurs mésenchymateux.
Les cellules tumorales d'origine épithéliale (carcinomes) peuvent subir une TEM, ce qui les rend invasives et est une des premières étapes qui mène à la formation de métastases. De même que lors du développement embryonnaire, des facteurs de la famille Snail/Slug/Twist/Zeb inhibent l'expression des cadhérines (les gènes codant les cadhérines sont considérés comme gènes suppresseurs de tumeur). Une forte régulation de ces gènes par l'expression de ces facteurs de transcription dans les cellules tumorales est un facteur défavorable pour le pronostic vital.
Un autre aspect important reliant la TEM et le développement tumoral est sa capacité à modifier l'état de différenciation des cellules épithéliales. En particulier, les facteurs Zeb et Snail/Slug induisent une reprogrammation génique des cellules mammaires épithéliales conduisant à leur dédifférentiation et à l'acquisition de propriétés spécifiques des cellules souches mammaires. Cette propriété fût notamment caractérisée via la capacité des cellules mammaires exprimant de façon ectopique ces facteurs Zeb et Snail/Slug, à régénérer un arbre ductal complet après transplantation dans une glande mammaire vierge de toute cellules épithéliales.
Ces phénomènes de dédifférenciation s'observent également dans les cellules cancéreuses au cours du développement tumoral.La transformation néoplasique augmente en effet la plasticité cellulaire, en particulier via l'activation de la TEM6. Les cellules cancéreuses dédifférenciés ont alors une plus grande capacité à produire des clones au fonctionnalités différentes facilitant une organisation hiérarchique de la tumeur et une plus grande capacité d'adaptation, en particulier aux traitements de chimiothérapie. Cette fonctionnalité de la TEM aurait ainsi une part importante dans le mauvais pronostic associé à l'expression des facteurs Snail/Slug et Zeb.

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