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Alisertib ( (MLN8237)) démontre une activité antitumorale considérable sur des modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastomes de malades résistants au temodal
Actualité n° 586 07/11/2016
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J Neurooncol. 5 novembre 2016
Article original
Alisertib ( (MLN8237)) démontre une activité antitumorale considérable sur des modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastomes de malades résistants au temodal
Auteurs :Kurokawa C1, Geekiyanage H1, Allen C1, Iankov I1, Schroeder M2, Carlson B2, Bakken K2, Sarkaria J2, Ecsedy JA3, D'Assoro A1, Friday B4, Galanis E5.1Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN, 55905, USA. 2Department of Radiation Oncology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN, 55905, USA.3Translational Medicine, Millennium Pharmaceuticals, Inc. (A Wholly Owned Subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited), Cambridge, MA, 02139, USA. 4Essentia Health Oncology, 420 E 1st St, Duluth, MN, 55805, USA.5Departments of Oncology and Molecular Medicine, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN, 55905, USA. galanis.evanthia@mayo.edu.
La kinase Aurora A, (AURKA), un membre de la famille des kinases sérine/thréonine, joue un rôle critique dans la division cellulaire, et est largement surexprimée dans une grande variété de cancers et de tumeurs dont le glioblastome (GBM). Alisertib (MLN8237) est un inhibiteur sélectif de la kinase Aurora A (AURKA) oralement administré avec une activité antiproliférative importante, qui fait déjà l'objet d'essais cliniques sur plusieurs types de tumeurs et de cancers différents. In vitro l'évaluation d'alisertib avec des lignées de glioblastomes primaires, GBM6, GBM10, GBM12 et GBM39 a montré une activité antitumorale considérable avec des IC50s compris entre 30 et 95 NM. Avec les xénogreffes orthotopiques de GBM10 et celles résistantes au bevacizumab GBM6 et GBM39 ont été établies par implantation de 3 ×10 puissance 5 cellules dans le noyau caudé de souris nues. Les animaux ont été randomisés pour le traitement entre alisertib 30 mg/kg/jour ou placébo. Dans les trois groupes GBM10, GBM6 et GBM 39, le traitement avec alisertib a résulté en une prorogation statistiquement considérable de la survie. De plus, l'administration d'alisertib aux souris a diminué la phosphorylation et provoqué l'arrêt de la mitose et une diminution importante de la phosphorylation de l'histone H3 dans les tumeurs. En conclusion, alisertib affiche une activité antitumorale considérable contre le glioblastome primaire et les xénogreffes, y compris sur des lignées de tumeurs de malades avec glioblastome résistant au bevacizumab. Ces données justifient la réalisation d'essais cliniques pour le glioblastome.
Pubmed : 27816996
Vocabulaire
MOTS-CLÉ: Alisertib, Kinase Aurore A, Bevacizumab, Glioblastome, GBM, Résistance au bevacizumab
Sérine/thréonine protéine kinases, STKs
Les sérines thréonines protéines kinases activées par les protéines G régulent la transcription et le contrôle post transcriptionnel des gènes de la mitose (gènes fos, jun, NFk B). La sérine thréonine kinase codée par le gène c-raf possède une fonction kinase sur l’extrémité C-terminale et un domaine régulateur sur l’extrémité N-terminale, supprimant l’activité kinasique. Une délétion ou un mutation de cette extrémité entraîne une stimulation de l’activité kinasique raf, qui devient un puissant oncogène, stimulant le promoteur c-fos.
Alisertib (MLN8237)
Alisertib (MLN8237) est un médicament oral inhibiteur de la kinase sérine/tréonine aurora A développé par le laboratoire japonais Takeda et Millennium Pharmaceuticals utilisé sur les lymphomes.
Histone H3
L'Histone H3 est une des 5 principales protéines histones qui sont impliquées dans la structure de la chromatine chez les cellules eucaryotes. La protéine présente un domaine principal globulaire et une longue queue N terminale et elle est un des composants du nucléosome et de la structure en "collier de perle" de la chromatine. Les protéines histones sont fortement modifiées de manière post-traductionnelle et l'histone H3 est celle qui est la plus modifiée. Le terme "Histone H3" est ambigu car il ne permet pas de discriminer les différences au niveau de la séquence ou l'état de modification de la protéine. L'Histone H3 est un acteur majeur dans le domaine de l'épigénétique car ses différents variants au niveau de la séquence et ses modifications sont impliqués dans la dynamique et la régulation de l'expression des gènes.
Oncogène signifie cancérigène, déséquilibre génétique de gènes régulateurs de la croissance pouvant contribuer au développement du cancer après des activations très variées. Leur découverte a suivi celles de la virologie, notamment l’étude des rétrovirus, lorsque furent mis en évidence dans le génome viral des parcelles du génome de la cellule infectée, comme une sorte de ‘kidnapping’ du génome cellulaire. Les oncogènes, découverts dans les virus, sont appelés v-onc, ceux découverts ensuite (ou uniquement) dans les cellules sont appelées c-onc. On appelle aussi proto-oncogène la composante cellulaire du gène. La persistance des structures d’exons et d’introns, se poursuivant à travers les espèces, démontre l’origine cellulaire des oncogènes même transmis par un virus. Les oncogènes sont nommés en général avec trois lettres minuscules, suivant un préfixe rappelant leur origine cellulaire ou virale : exemple c-myc, c-jun, v-src, v-abl etc. Dans les années 1970, le ‘Cancer Act’ ou ‘guerre contre le cancer’ du président Nixon permit des recherches très importantes dans les domaines aux limites de la virologie et de l’oncologie. Les oncogènes, par leurs protéines transcrites, exercent un effet positif sur la division cellulaire (anarchique dans les cancers).