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GFME actualité 585
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Actualité de la recherche scientifique 585 sur les glioblastomes

NNMT inhibe PP2A, désactive l'oncogène STKs et inhibe la capacité de formation de tumeur

 

Actualité n° 585 07/11/2016

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 3 novembre 2016. pii: clincanres.1323.2016.

Article original

NNMT inhibe PP2A, désactive l'oncogène STKs et inhibe la capacité de formation de tumeur

Auteurs : Palanichamy K1, Kanji S2, Gordon N2, Thirumoorthy K3, Jacob JR4, Litzenberg KT2, Patel D2, Chakravarti A 5.1Radiation Oncology, The Ohio State University College of Medicine and Comprehensive Cancer Center Kamalakannan. 2Radiation Oncology, The Ohio State University Medical Center.3Environmental Analytical Chemistry Division, School of Advanced Sciences, VIT University. 4Radiation Oncology, The Ohio State University college of medicine.5Radiation Oncology, Arthur G. James Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University Medical School.

Résumé :

Notre étude vise à identifier les carrefours moléculaires potentiels qui règlent les kinases oncogéniques et les cibler pour améliorer des résultats des traitements des glioblastomes. Les données sont extraites de L'Atlas du Génome du Cancer (TCGA) et identifient la Nicotinamide N Méthyle transférase (NNMT) comme un marqueur pronostique pour le glioblastome, une enzyme liée à la réorganisation du méthylome. Nous avons testé notre hypothèse que NNMT joue un rôle crucial en modulant la méthylation de la protéine qui conduit à l'inactivation antitumorale de la tumeur et l'activation d'oncogènes. Les expériences supplémentaires ont été exécutées pour comprendre les mécanismes biochimiques sous-jacents en utilisant des échantillons de glioblastomes de patients et des cellules isogéniques. Nous démontrons que NNMT non rival de la leucine carboxyle méthyle transférase 1 (LCMT1) pour transférer des méthyles par le principal donateur méthyle SAM dans les systèmes biologiques. Inhiber NNMT a augmenté la disponibilité des groupes de méthyle pour LCMT1 pour méthyler PP2A, et produire l'inhibition des kinases sérine/thréonine oncogéniques (STKs). Plus loin, l'inhibition de NNMT a le nicotinamide en radiosensibilisateur avec une sensibilité de la radiothérapie rehaussée. Nous avons fourni le raisonnement biochimique que NNMT joue un rôle vital pour inhiber l'effet antitumoral de PP2A de la tumeur en activant STKs de façon concomitante. Nous rapportons un mécanisme nouveau par lequel NNMT inhibe l'activité antitumorale de PP2A de la tumeur en réorganisant le méthylome, à la fois l'épigénome et le niveau de protéome pour activer les kinases sérine thréorine STKs de survie de façon concomitante. Dans les tumeurs de glioblastome GBM avec une expression de NNMT, l'activation de PP2A peut être accomplie par un médicament approuvé par la FDA, la perphénazine (PPZ) laquelle est utilisé actuellement pour traiter les désordres psychologiques tels que la schizophrénie, les désordre bipolaires, etc. Cette étude donne une base pour des essais cliniques qui utiliseraient le PPZ en plus du traitement de soin habituel

Pubmed : 27810903

Sérine protéine kinases, STKs
Les sérine protéine kinases activées par les protéines G régulent la transcription et le contrôle post transcriptionnel des gènes de la mitose (gènes fos, jun, NFk B). La sérine thréonine kinase codée par le gène c-raf possède une fonction kinase sur l’extrémité C-terminale et un domaine régulateur sur l’extrémité N-terminale, supprimant l’activité kinasique. Une délétion ou un mutation de cette extrémité entraîne une stimulation de l’activité kinasique raf, qui devient un puissant oncogène, stimulant le promoteur c-fos.


Méthylome
Le terme « Méthylome » a été proposé pour englober l'ensemble des modifications de l'état de méthylation du génome (Feinberg, 2001).

Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT)

La nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) est une enzyme qui catalyse une réction chimique. S-adenosyl-L-methionine + nicotinamide >> S-adenosyl-L-homocysteine + 1-methylnicotinamide. La nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) est une transférase.

Leucine carboxyle méthyle transférase 1 (LCMT1) 

La protéine phosphatase 2A (PP2A)
La protéine phosphatase 2A (PP2A) est une phosphatase avec PP2A, PP4, et PP6, multifonctionnelle. C'est une phosphatase sérine/thréonine impliquée dans de nombreux processus cellulaires.

Les oncogènes
Oncogène signifie cancérigène, déséquilibre génétique de gènes régulateurs de la croissance pouvant contribuer au développement du cancer après des activations très variées. Leur découverte a suivi celles de la virologie, notamment l’étude des rétrovirus, lorsque furent mis en évidence dans le génome viral des parcelles du génome de la cellule infectée, comme une sorte de ‘kidnapping’ du génome cellulaire. Les oncogènes, découverts dans les virus, sont appelés v-onc, ceux découverts ensuite (ou uniquement) dans les cellules sont appelées c-onc. On appelle aussi proto-oncogène la composante cellulaire du gène. La persistance des structures d’exons et d’introns, se poursuivant à travers les espèces, démontre l’origine cellulaire des oncogènes même transmis par un virus. Les oncogènes sont nommés en général avec trois lettres minuscules, suivant un préfixe rappelant leur origine cellulaire ou virale : exemple c-myc, c-jun, v-src, v-abl etc. Dans les années 1970, le ‘Cancer Act’ ou ‘guerre contre le cancer’ du président Nixon permit des recherches très importantes dans les domaines aux limites de la virologie et de l’oncologie. Les oncogènes, par leurs protéines transcrites, exercent un effet positif sur la division cellulaire (anarchique dans les cancers).

La perphénazine (PPZ)
Médicament neuroleptique utilisé depuis longtemps

La S-adénosylméthionine, ou SAM,
C'est un métabolite présent dans les cellules et qui est impliqué en premier lieu comme coenzyme dans les réactions de transfert de groupes méthyle (–CH3). Les voies métaboliques qui utilisent la SAM sont les voies de transméthylation. Bien que ces réactions anaboliques se produisent dans tout l'organisme, l'essentiel de la SAM est produite et consommée dans le foie. La SAM a été découverte en 1953 par le biochimiste italien Giulio Cantoni. Elle est synthétisée à partir de la méthionine et de l'ATP par la méthionine adénosyltransférase. Le méthyle activé est utilisé par de nombreuses enzymes de type méthyltransférase comme les méthylases SAM-dépendantes.

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