GFME actualité 578
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Le traitement avec la décitabine des cellules souches de gliomes GICs accroît la reconnaissance immunitaire et la mort cellulaire des gliomes***
Actualité n° 578 du 08/09/2016
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PLoS One. 31 août 2016 Aug 31;11(8):e0162105. doi: 10.1371/journal.pone.0162105.
Auteurs :Riccadonna C1, Yacoub Maroun C1, Vuillefroy de Silly R1, Boehler M1, Calvo Tardón M1, Jueliger S2, Taverna P3, Barba L1, Marinari E1, Pellegatta S4,Bassoy EY5, Martinvalet D5, Dietrich PY1, Walker PR1. 1Centre of Oncology, Geneva University Hospitals and University of Geneva, Geneva, Switzerland. 2 Astex Pharmaceuticals, Cambridge Science Park, Cambridge, United Kingdom. 3 Astex Pharmaceuticals, Pleasanton, CA, United States of America. 4 Unit of Molecular Neuro-Oncology, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico C. Besta, Milan, Italy. 5 Department of Cell Physiology and Metabolism, University of Geneva, Geneva, Switzerland.
Les gliomes malins sont des tumeurs de cerveau agressives avec un pronostic très pauvre. La majorité des cellules des gliomes est différenciée (cellules gliome-différenciées: GDCs), alors qu'une petite population de cellules souches (cellules gliomes initiatrices, GICs) est indifférenciée et résiste aux thérapies conventionnelles. Par conséquent, une combinaison d'approches thérapeutiques diverses est envisagée pour mieux cibler cette population hétérogène. Nous avons voulu savoir si les propriétés immunosensitives du décitabine, un médicament hypométhylant (du promoteur du gène) pouvait être actif sur les cellules souches GICs. Nous avons utilisé la souche murine de gliome GL261 et nous démontrons que la decitabine augmente l'expression des récepteurs de mort FAs à la fois sur les GDCs et les GICs. De façon intéressante, il y avait un plus fort impact sur les cellules souches GICs qui a correspondu avec une sensibilité accrue à la mort cellulaire avec FASL en médiateur. De plus, l'expression des autres molécules critiques impliquées dans la reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques, MHCI et ICAM-1, était régulée à la hausse par le traitement de décitabine. Par conséquent, la mort conduite par les lymphocytes T pour tuer les GDCs et les GICs a été rehaussée, aussi bien que la prolifération des lymphocytes T après réactivation. De plus, bien que les GICs soient décrits pour résister aux thérapies classiques, notre étude montre que les médicaments hypométhylant ont la possibilité d'augmenter la reconnaissance des cellules de gliomes et leur destruction importante par les cellules immunitaires sans tenir compte de leur statut de différenciation. Ces résultats supportent le développement de modalités de traitement combinées y compris par modulation épigénétique avec l'immunothérapie pour traiter des malignités aussi hétérogènes que le glioblastome.
Pubmed : 27579489
- Mots clés : décitabine (Dacogen), récepteur TNF, Fas, lymphocyte T, immunothérapie, cellule initiatrice de cancer GICs, Cellule de gliome non souche,
Vocabulaire
Décitabine
La décitabine (Dacogen) ou 5-aza-2'-deoxycytidine est un médicament utilisé en Europe dans le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique. La décitabine est un hypométhylant, analogue du désoxynucléotide cytidine qui inhibe les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypométhylation du promoteur du gène qui peut résulter en une réactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une induction de la différenciation cellulaire ou une sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée
FAS
Fas (APO-1, CD95) 1 est une protéine transmembranaire appartenant à la famille du récepteur du TNF, pouvant médier la mort par apoptose des cellules transformées mais aussi par des lymphocytes T activées. Le signal de mort cellulaire peut être induit par des anticorps anti-Fas ou par le ligand de Fas (Fas-L), appartenant à la famille du TNF. L'expression in vivo de ces deux molécules Fas et Fas-L est différemment régulée puisque l'expression de Fas est pléiotrope tandis que Fas-L est plutôt exprimé dans les sites de privilège immun (testicules, ovaires, cerveau, œil) ainsi que par les lymphocytes T activé. Les cellules tumorales quelles que soient leurs origines tissulaires peuvent aussi exprimer Fas-L (pathologique).