Le nimotuzumab accroît l'action du temozolomide sur les cellules de gliomes qui expriment la forme mutée EGFRvIII in vivo

Actualité n° 541 du 19/01/2016

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Article original Cancer Med. 2016 le 18 janvier. doi: 10.1002/cam4.614.

Le nimotuzumab accroît l'action du temozolomide sur les cellules de gliomes qui expriment la forme mutée EGFRvIII in vivo

Auteurs : Nitta Y1,2, Shimizu S2, Shishido-Hara Y3,4, Suzuki K2, Shiokawa Y2, Nagane M2,. 1Department de Neurochirurgie, Hôpital Kugayama, 2-14-20 Kitakarasuyama, Setagaya, Tokyo, 157-0061, Japon,. 2Department de Neurochirurgie, Kyorin Université Faculté de Médecine, 6-20-2 Shinkawa, Mitaka, Tokyo, 181-8611, Japon,. 3Department de Pathologie, Kyorin Université Faculté de Médecine, 6-20-2 Shinkawa, Mitaka, Tokyo, 181-8611, Japon,. 4Department de Pathologie Anatomique, Tokyo Université Médicale, 6-7-1 Nishi-Shinjuku, Shinjuku, Tokyo, 160-0023, Japon,.

Résumé :

Une forme mutée du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), EGFRvIII, est fréquente dans le glioblastome (GBM) et confère une activité tumorigène en hausse et une résistance aux médicaments. Le Nimotuzumab, un anticorps anti EGFR, a montré une activité préclique et clinique sur le glioblastome, mais son activité spécifique anti EGFRvIII n'a pas jamais été complètement étudiée. Sur des cellules de gliome humain U87MG ou LNZ308 surexprimant l'un et l'autre type sauvage (wt) EGFR ou EGFRvIII ont été traités avec le nimotuzumab, le temozolomide, ou les deux. L'expression et le statut de phosphorylation des molécules ont été déterminés par analyse Western Blot. Le statut du promoteur MGMT a été analysé par PCR. L'activité antitumorale a été mesurée chez des souris nues avec des xénogreffes en sous-cutané ou orthotopiques avec analyse de la phosphorylation d'EGFR, statut, prolifération, apoptose, et densité vasculaire. Le traitement de nimotuzumab a induit une baisse d'EGFRvIII avec phosphorylation réduite de la tyrosine kinase Akt plus grande qu'avec la forme non mutée, sauvage, wtEGFR. En plus de l'arrêt de la croissance, il a été constaté un allongement de la survie, qui était plus importante chez les souris porteuses des xénogreffes sous-cutanées ou orthotopiques exprimant EGFRvIII comparé à celles exprimant wtEGFR. Ces effets ont été augmentés d'une façon marquée quand le temozolomide a été combiné avec le nimotuzumab. Le post traitement des tumeurs de cerveau récurrentes ont montré une baisse dans expression de la réparation de protéines (MMR), MSH6 et MLH1, mais leur statut de méthylation de MGMT ,'a pas changé. Le nimotuzumab a une activité antitumorale in vivo contre le glioblastome, surtout ceux exprimant EGFRvIII, quand il est combiné avec le temozolomide. Cela pourrait fournir une base pour la présélection de malades avec glioblastome GBM par statut EGFR, malades qui peuvent tirer un bénéfice du nimotuzumab et d'une thérapie de combinaison avec le temozolomide.

Pubmed : 26778701

Vocabulaire

Nimotuzumab
Le nimotuzumab est un anti-corps monoclonal validé aux Etats-Unis sur les gliomes. C'est un inhibiteur EGFR qui a montré en préclinique et clinique des résultats prometteurs is a humanized therapeutic monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR). On sait maintenant qu'il a une activité antitumorale sur les tumeurs exprimant la forme mutée d'EGFR, EGFRvIII et qu'il a une action synergétique avec le temozolomide indépendamment du gène de résistance MGMT.