Les effets antitumoraux synergétiques de l'inhibition de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et du temozolomide dans un modèle murin de gliome malin

Actualité n° 536 du 25/11/2015

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Article original J Neurosurg. 2015 le 4:1-8 décembre.

Les effets antitumoraux synergétiques de l'inhibition de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et du temozolomide dans un modèle murin de gliome malin

Auteurs : Hanihara M1, Kawataki T1, K2 de l'Oh-Oka, Mitsuka K1, Nakao A2, Kinouchi H1,. Information de l'auteur 1Departments de 1 Neurochirurgie et. 2Immunology, Faculté de Médecine, Université de Yamanashi, Chuo, Yamanashi, Japon,.

Résumé :

Introduction :
L'Indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme clé du métabolisme du tryptophane (Trp) impliqué dans la suppression immunitaire tumeur-dérivée à travers l'épuisement de Trp et l'accumulation métabolite de kynurénine qui entraine une inactivation des cellules tueuses naturelles et des lymphocytes T régulateurs (Tregs). Il a été rapporté qu'une haute expression d'IDO dans les cellules de cancer est associée avec une suppression de la réponse antitumorale immunitaire et est logique avec un pronostic pauvre. Donc, IDO peut être une cible thérapeutique pour le cancer méchant. Les auteurs ont montré récemment que l'expression IDO est augmentée d'une façon marquée dans le glioblastome humain et le glioblastome secondaire avec changement malin, en suggérant que les les inhibiteurs d'IDO peuvent être une possibilité thérapeutique pour les malades avec gliome. Le but de cette étude était d'étudier les effets antitumoraux d'inhibition IDO et d'examiner l'action synergétique d'un inhibiteur d'IDO et du temozolomide (TMZ) dans un modèle du gliome murin.

Méthodes :
Des cellules de gliome murin GL261 et de gliomes humains U87 ont été incluses dans cette étude. Les auteurs ont utilisé 3 modèles avec les souris pour étudier l'augmentation cellulaire du gliome 1) un modèle ectopique sous-cutané, 2) un modèle orthotopique intracrânien pour la synergie, et 3) un modèle orthotopique intracrânien allogénique. L'inhibition d'IDO a été accomplie par arrêt d'IDO dans les cellules GL261 en utilisant un petit ARN (shARN) et l'administration orale d'un inhibiteur d'IDO, le 1-méthyle-l-tryptophane (1-MT). Le volume de la tumeur dans le modèle sous-cutané et le temps de survie dans le modèle intracrânien ont été évalués.

Résultats :
Dans le modèle sous-cutané, administration orale de 1 MT a considérablement étouffé la croissance de la tumeur et une activité antitumorale synergétique de 1 MT et TMZ a bien été observée (p <0.01). Les souris avec greffes intracrâniennes qui ont reçu 1 MT avaient une survie considérablement plus longue comparé aux souris du groupe contrôle (p <0.01).

Conclusions :
Ces résultats suggèrent que l'expression de IDO est impliquée dans l'immunosuppression et la progression de la tumeur dans les cellules de gliome. Par conséquent, combiner l'inhibition d'IDO avec le traitement TMZ standard pourrait être une stratégie thérapeutique encourageante pour les malades avec gliome malin

Pubmed : 26636389

Vocabulaire

Tryptophane
Dans l'organisme humain, le tryptophane est indispensable et représente environ 1 % des acides aminés présents dans les protéines (le plus rare des 20 acides aminés). Il est cependant requis pour la synthèse de la sérotonine et de l’hormone du sommeil, la mélatonine, ainsi que pour la production d'une variété de métabolites appelés collectivement les kynurénines.

Kynurénines
La kynurénine est synthétisée par l'enzyme tryptophane dioxygenase, qui se retrouve surtout mais pas uniquement dans le foie et l'indoleamine 2,3-dioxygenase qui produite dans de nombreux tissus à la suite d'une activation du système immunitaire.