L'Histone déméthylase KDM5A est un facteur clé dans la résistance du glioblastome au temozolomide

Actualité n° 533 du 15/11/2015

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Article original Cell Cycle 2 novembre 2015, 14(21):3418-29. doi: 10.1080/15384101.2015.1090063

L'Histone déméthylase KDM5A est un facteur clé dans la résistance du médicament au temozolomide.

Auteurs : Banelli B1, Carra E2, Barbieri F3, Würth R3, Parodi F1, Pattarozzi A3, Carosio R1, Forlani A1, Allemanni G1, Marubbi D2,4, Florio T3, Daga A2, Romani M1 1a Laboratory of Tumor Epigenetics; IRCCS AOU San Martino - IST ; Genova , Italy. 2b Laboratory of Regenerative Medicine; IRCCS AOU San Martino - IST ; Genova , Italy. 3c Section of Pharmacology ; Department of Internal Medicine and Center of Excellence for Biomedical Research (CEBR); University of Genova ; Genova , Italy. 4d Department of Experimental Medicine (DIMES) ; University of Genova ; Genova , Italy.

Résumé :

Le traitement courant du glioblastome, chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie avec temozolomide (TMZ), ne permet qu'une survie médiane de 14 mois en raison de l'apparition rapide de clones cellulaires résistant à ces traitements. Par conséquent, comprendre les mécanismes de chimiorésistance sous-jacents est obligatoire pour améliorer le résultat de ces traitements. Nous avons étudié des lignées TMZ-résistantes, TMZ-R, et des cellules souches de cancer en culture isolées à partir de GBMs humains enrichis. Nous avons démontré que cette résistance au TMZ est revenue partiellement par lavage du médicament suggérant la contribution de mécanismes épigénétiques dans la résistance au médicament qui supporte la possibilité de rechallenger le TMZ chez les malades GBM après exposition antérieure au médicament. L'expression des gènes codant pour la lysine méthylase de l'histone (KDMs) est plus élevé dans les cellules TMZ-R comparé à celui des cellules parentes, et la résistance au TMZ ou sa sensibilité restaurée ont été obtenues en exprimant ou en inhibant KDM5A. La méthylation et l'expression de MGMT et les mécanismes d'action du médicament n'ont pas été changés dans les cellules TMZ-R comparativement aux cellules parentes TMZ sensibles. Les cellules TMZ-R ont une morphologie transitoire acquise et des caractéristiques moléculaires de cellules de tumeur différenciées, des traits qui ont été perdus après le rinçage du médicament. En conclusion, nous avons démontré que cette résistance au TMZ induite dans le GBM implique des mécanismes épigénétiques dans un sous-ensemble de cycles lents et transitoires dans la différenciation des cellules pour échapper à la cytotoxicité du médicament, le blocage en G2 des points de contrôle encourage la croissance clonale. Nous avons découvert que ces cellules TMZ-R sont sensibles aux inhibiteurs d'histone déacéthylase (HDACi) en synergie avec le TMZ. Cette synergie forte pourrait être exploitée pour développer des thérapies adjuvantes combinées pour progresser rapidement et invariablement contre ce cancer mortel.

Pubmed : 26566863 

Vocabulaire

Histone déacétylase
Une histone désacétylase (abrégé HDAC) est une enzyme catalysant la perte du groupement acétyl sur la queue N-terminale d'une histone. Leur rôle est l'inverse de celui tenu par les histone acétyltransférases. Les histones désacétylases jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génétique

Lysine déacétylase d'histone
La L-lysine, ou acide 2,6-diaminohexanoïque, est un des 20 acides aminés les plus courants constituant les protéines. Elle possède une chaîne latérale basique avec une fonction amine NH2 et quatre groupements CH2 sur celle-ci. C'est une base tout comme l'histidine et l'arginine.
S -specific demethylase 5A, also known as RBP2 and JARID1A) was originally identified as the retinoblastoma-binding protein (RBP) implicated in the regulation of retinoblastoma target genes.

KDM5A ou RBP2
KDM5A ou lysine (K)-specifique déméthylase 5 est un gène qui code pour la familles de protéines, les histones déméthylase, notamment la lysine 4 de l'histone 3. Ces protéines intéragissent avec d'autres protéines comme le rétinoblastome. Ce gène joue un rôle majeur dans la progression des tumeurs.