Le metformine et le temozolomide en synergie pour inhiber in vitro et in vivo la croissance des cellules et surtout des cellules souches de gliome

Actualité n° 532 du 01/11/20155

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Article original Oncotarget. 20 octobre 2015 Oct

Le metformine et le temozolomide en synergie pour inhiber in vitro et in vivo la croissance des cellules et des cellules souches de gliome.

Auteurs : Yu Z1, Zhao G1, Xie G2, Zhao L3, Chen Y1, Yu H1, Zhang Z1, Li C4, Li Y1. 1Department of Neurosurgery, First Hospital of Jilin University, Changchun, China. 2Department of Obstetrics and Gynecology, First Hospital of Jilin University, Changchun, China. 3Department of Clinical Laboratory, Second Hospital of Jilin University, Changchun, China. 4Department of Experimental Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy, Jilin University, Changchun, China

Résumé :

Le glioblastome (GBM) est la tumeur de cerveau la plus fréquente et la plus agressive chez les adultes. Malgré les avancées dans le diagnostic et la thérapie, le pronostic de malades avec GBM reste sombre. La récidive rapide et les résistances multiples aux médicaments sont quelques-uns des défis clés dans le combat pour frapper efficacement ses tumeurs. Les cellules souches de gliome (GSCs) sont considérées comme la source des récidives et de la chimiorésistance et des options thérapeutiques plus efficaces sont urgentes. Dans notre travail, nous avons découvert que le traitement combiné de temozolomide (TMZ) et de metformine (MET) a un effet synergétique pour inhiber la prolifération et provoquer l'apoptose dans les cellules normales de gliome ainsi que les cellules souches GSCs. La combinaison de TMZ et MET réduit considérablement la formation de gliosphères secondaires et l'expansion des cellules souches GSCs. Nous avons démontré d'abord que MET inhibe efficacement l'activation d'AKT induite par TMZ, et la combinaison des deux médicaments TMZ et MET conduit à une réduction importante de mTOR, 4EBP1 et de la phosphorylation S6K. De plus, la combinaison des deux médicaments a été accompagnée par l'activation d'une protéine kinase puissante (AMPK) activation, alors que cette voie n'est pas déterminante. Des xénogreffes réalisées sur des souris nues ont montré, in vivo, que le traitement combiné a réduit considérablement le taux de croissance de la tumeur et la survie médiane des souris avec les xénogreffes traitées a été prolongée. En conclusion, TMZ en combinaison avec MET agit en synergie et inhibe la prolifération des cellules souches GSCs à travers la réduction de la voie AKT-mTOR. Le traitement combiné de ces deux médicaments inhibe la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches GSCs et en partie élimine les cellules souches GSCs in vitro et in vivo. Ce traitement combiné peut être une approche prometteuse pour les malades avec un glioblastome avancé.

Pubmed : 26431379 

Vocabulaire

Metformine (MET)

C'est un antidiabétique oral appartient à la famille des biguanides. Il permet de diminuer l'excès de sucre dans le sang sans pour autant favoriser la sécrétion d'insuline, contrairement aux sulfamides hypoglycémiants. Il est utilisé dans le traitement du diabète de type 2 lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique sont insuffisants pour contrôler le diabète. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

mTOR
Parmi les mécanismes intervenant dans le processus de myogénèse, la voie de signalisation de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) a une importance particulière. mTOR est une sérinethréonine kinase qui fait partie de la famille des phosphatidylinositol kinase-related kinases. La voie mTOR intègre des signaux intracellulaires et extracellulaires permettant la régulation du métabolisme, la croissance et la survie cellulaires. Elle joue un rôle central dans l’organisme par son implication dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques incluant la formation des tumeurs, l’angiogénèse, la résistance à l’insuline, l’adipogénèse, l’activation des lymphocytes T, etc.

Resveratrol
Le resvératrol est un polyphénol de la classe des stilbènes présent dans certains fruits comme les raisins, les mûres ou les cacahuètes. On le retrouve en quantité notable dans le vin où sa présence a été invoquée pour expliquer les effets bénéfiques pour la santé d’une consommation modérée de vin.

Apoptose
L'apoptose (ou la mort cellulaire programmée) est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal. C'est l'une des voies possibles de la mort cellulaire, qui est physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Contrairement à la nécrose, elle ne provoque pas d'inflammation. Cette opération continue avec la phagocytose par des globules blancs, notamment des macrophages.

Prévention contre le cancer de la metformine
Les études précliniques Variées ont affiché des effets antitumoraux fiables pour la metformine dans différents modèles animaux. Il y a également des effets bénéfiques et antiproliferative intenses sur le sein, ovarien, la prostate, le poumon, pancréatique, le côlon et les cancers du sein, qui a été confirmé dans les tests cliniques pour les dernières trois malignités. On l'a observé que dans le cancer du sein de stade précoce de l'insuline de jeûne réduite de metformine non-diabétique de femmes de 22% et a été amélioré plusieurs paramètres métaboliques. Les Grandes études cas-témoins ont prouvé que le risque de cancer du pancréas dans le groupe recevant le traitement de metformine est 62% inférieur que dans le groupe de placebo.Les effets métaboliques Anticancéreux de la metformine se produisent également par une modulation directe des gènes et des microRNAs métaboliques (miRNA). Actuel, il y a de nombreux essais en cours avec de la metformine comme médicament potentiel dans des patients de cancer de la prostate recevant le traitement de privation d'androgène, ainsi que dans les patients présentant de petits nodules thyroïdiens bénins et résistance à l'insuline.La Metformine a été également utilisée en tant qu'un traitement d'appoint dans les malades du cancer, et la plupart des tests cliniques de cancer de l'utilisation de metformine les doses qui sont particulières pour préparer le diabète. La prévention de Diabète et le règlement de l'horloge circadienne représentent de futurs points de vue thérapeutiques de metformine.