01/11/2015
GFME 531

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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes





Le Metformine, un antidiabétique, inhibe la croissance des cellules de glioblastome humaines et accroît la réponse thérapeutique au temozolomide et à la radiothérapie

Actualité n° 531 du 01/11/2015
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Article original

PLoS Un. 2015, 13 avril 2015.


Le Metformine inhibe la croissance des cellules de glioblastome humaines et accroît la réponse thérapeutique.

Auteurs : Sesen J1, Dahan P1, Écosse SJ2, Saland E1, Dang VT1, Lemarié A1, Tyler BM3, Accotement H3, Toulas C1, Cohen Jonathan Moyal E1, Sarry JE1, Skuli N1. 1INSERM U1037, Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse, Toulouse, France.
2INSERM U1037, Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse, Toulouse, France,; Département de Neurochirurgie, Johns Hopkins Université, Baltimore, Maryland, États-Unis d'Amérique,. 3Department de Neurochirurgie, Johns Hopkins Université, Baltimore, Maryland, États-Unis d'Amérique,.

Résumé :
Les gliomes de haut grade, glioblastomes (GBM), sont réfractaires au traitement conventionnel qui combine la chirurgie, la chimiothérapie, principalement du temozolomide, et la radiothérapie. Cela met en valeur un besoin urgent de développer des thérapies nouvelles et d'augmenter l'efficacité de la radio-chimiothérapie pour ces tumeurs de cerveau malignes très agressives. Récemment, le métabolisme des tumeurs est devenu une cible thérapeutique potentielle intéressante dans plusieurs cancers. En conséquence, combiner des médicaments qui visent le métabolisme cellulaire avec des chimiothérapies ou des radiothérapies est devenu une piste intéressante. À la lumière de ces perspectives, nous avons été intéressés en particulier par des médicaments ayant des propriétés anticancéreuses dont une molécule de biguanide utilisée pour le diabète de type 2, le metformine. Dans notre étude, nous démontrons que la metformine diminue la production d'adénosine Triphosphate mitochondrial qui avec l'oxygène et le lactate produit de l'adénosine triphosphate glycolytique. Nous montrons que le metformine induit in vitro une diminution de la prolifération, l'arrestation du cycle cellulaire, l'autophagie, l'apoptose et pour finir la mort cellulaire avec une activation concomitante d'AMPK, de Redd1 et l'inhibition de la voie mTOR. La sensibilité cellulaire au metformine dépend aussi des anomalies génétiques du glioblastome qui peuvent différer des cellules utilisées dans cette étude, en particulier selon leur statut PTEN. De façon intéressante, l'arrêt partiel et incomplet d'AMPK et de Redd1 avec un petit ARN, abroge l'apoptose du metformine, ce qui qui suggère que AMPK/Redd1 ont des effets indépendants. Cependant, l'effet fondamental du metformine sur la croissance cellulaire dépend des mutations des cellules de gliomes. Nous démontrons en outre que le traitement de metformine avec le temozolomide et/ou la radiothérapie agit par une action synergétique anti-tumorale dans les lignées cellulaires de gliomes. Le traitement de metformine avec des xénogreffes sur des souris nues ont démontré, in vivo que le metformine différait la croissance de la tumeur. En traitement courant contre le glioblastome qui le plus souvent ne guérit pas, le besoin d'options thérapeutiques plus efficaces est urgent. En se basant sur ces résultats, le metformine pourrait représenter un rehausseur potentiel des effets cytotoxiques du temozolomide et/ou de la radiothérapie.

Pubmed : 25867026 

Vocabulaire

Metformine (MET)

C'est un antidiabétique oral appartient à la famille des biguanides. Il permet de diminuer l'excès de sucre dans le sang sans pour autant favoriser la sécrétion d'insuline, contrairement aux sulfamides hypoglycémiants. Il est utilisé dans le traitement du diabète de type 2 lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique sont insuffisants pour contrôler le diabète. Il peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

mTOR
Parmi les mécanismes intervenant dans le processus de myogénèse, la voie de signalisation de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) a une importance particulière. mTOR est une sérinethréonine kinase qui fait partie de la famille des phosphatidylinositol kinase-related kinases. La voie mTOR intègre des signaux intracellulaires et extracellulaires permettant la régulation du métabolisme, la croissance et la survie cellulaires. Elle joue un rôle central dans l’organisme par son implication dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques incluant la formation des tumeurs, l’angiogénèse, la résistance à l’insuline, l’adipogénèse, l’activation des lymphocytes T, etc.

Resveratrol
Le resvératrol est un polyphénol de la classe des stilbènes présent dans certains fruits comme les raisins, les mûres ou les cacahuètes. On le retrouve en quantité notable dans le vin où sa présence a été invoquée pour expliquer les effets bénéfiques pour la santé d’une consommation modérée de vin.

Apoptose
L'apoptose (ou la mort cellulaire programmée) est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal. C'est l'une des voies possibles de la mort cellulaire, qui est physiologique, génétiquement programmée, nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Contrairement à la nécrose, elle ne provoque pas d'inflammation. Cette opération continue avec la phagocytose par des globules blancs, notamment des macrophages.

Prévention contre le cancer de la metformine
Les études précliniques Variées ont affiché des effets antitumoraux fiables pour la metformine dans différents modèles animaux. Il y a également des effets bénéfiques et antiproliferative intenses sur le sein, ovarien, la prostate, le poumon, pancréatique, le côlon et les cancers du sein, qui a été confirmé dans les tests cliniques pour les dernières trois malignités. On l'a observé que dans le cancer du sein de stade précoce de l'insuline de jeûne réduite de metformine non-diabétique de femmes de 22% et a été amélioré plusieurs paramètres métaboliques. Les Grandes études cas-témoins ont prouvé que le risque de cancer du pancréas dans le groupe recevant le traitement de metformine est 62% inférieur que dans le groupe de placebo.Les effets métaboliques Anticancéreux de la metformine se produisent également par une modulation directe des gènes et des microRNAs métaboliques (miRNA). Actuel, il y a de nombreux essais en cours avec de la metformine comme médicament potentiel dans des patients de cancer de la prostate recevant le traitement de privation d'androgène, ainsi que dans les patients présentant de petits nodules thyroïdiens bénins et résistance à l'insuline.La Metformine a été également utilisée en tant qu'un traitement d'appoint dans les malades du cancer, et la plupart des tests cliniques de cancer de l'utilisation de metformine les doses qui sont particulières pour préparer le diabète. La prévention de Diabète et le règlement de l'horloge circadienne représentent de futurs points de vue thérapeutiques de metformine.

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