21/10/2015
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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes




L'intégrine α5β1 interfère avec la voie p53 dans le contrôle anti apoptotique des protéines de pois 15 et la survivine dans les gliomes de haut grade

Actualité n° 529 du 21/10/2015

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Article original

 2015 Oct 15;6:e1921. doi: 10.1038/cddis.2015.261.


L'intégrine α5β1 interfère avec la voie p53 dans le contrôle anti apoptotique des protéines POIS 15 et la survivine dans les gliomes de haut grade

Auteurs : Renner G1, Janouskova H1, Noulet F1, Koenig V1, Guerin E2, Bär S3, Nuesch J3, Rechenmacher F4, Neubauer S4, Kessler H4, Blandin AF1, Choulier L1,Etienne-Selloum N1, Lehmann M1, Lelong-Rebel I1, Martin S1, Dontenwill M11Integrins and Cancer, Faculté de Pharmacie, UMR7213 CNRS, LBP, Tumoral Signaling and Therapeutic Targets Department, Université de Strasbourg, Faculté de Pharmacie, Illkirch, France.2EA3430, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.3Tumor Virology Division (F010), Deutsches Krebsforschungszentrum/German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany.4Department Chemie, Institute for Advanced Study and Center of Integrated Protein Studies, Technische Universität München, Garching, Germany

Résumé :

L'expression de l'Intégrine α5β1 est corrélée avec un pronostic pire dans les gliomes de haut grade. Nous avions démélé précédemment une diaphonie négative entre l'intégrine α5β1 et la voie de p53 qui a été proposée pour faire partie de la résistance aux chimiothérapies sur les glioblastomes (le temozolomide). La restauration de la fonction suppresseur de tumeur de p53 fait l'objet d'études intensives pour les thérapies anticancéreuses. Cependant l'apoptose dépendante de p53 induite n'est pas toujours réalisée par les composés p53-réactivant tel que Nutlin-3a, bien que l'activité transcriptionnelle du gène p53 puisse être correcte. Ici nous avons enquêté pour savoir si l'inhibition de l'intégrine α5β1ou sa répression pouvaient sensibiliser les cellules de gliome à Nutlin 3a provoqué par l'apoptose p53-dépendante. Nous avons découvert que le blocage de α5β1avec un anticorps integrin-spécifique ou de petits petits RGD opposés dans l'association avec Nutlin-3a a déclenché une caspase (Casp) 8/Casp 3 d'apoptose dans les cellules de gliome qui expriment un p53 fonctionnel. Nous avons déchiffré les mécanismes moléculaires impliqués et nous avons montré que les phosphoprotéines, comme la protéine pois-15 ainsi que la survivine sont surexprimées dans les gliomes, résultat de l'absence d'apoptose cellulaire. La protéine pois-15 d'apoptose est sous le rôle crucial de deux protéines anti apoptotiques, l'intégrine/AKT α5β1 (kinase de la protéine B) contrôle et la survivine avec p53-réprimée. De plus, des interconnexions entre les intégrines et la voie de p53 ont été révélées. En effet la répression de la protéine pois-15 par un petit ARN spécifique (siRNA de la voie p53)-activé inhibe la survivine et inversement la répression de la survivine par un petit ARN siRNA spécifique a diminué l'expression de l'integrine α5β1. La boucle pro-apoptotique pouvait être généralisée à plusieurs lignées cellulaires de gliome, quel que soit leur statut de p53, dans la mesure où les niveaux de protéine pois-15 et de survivine ont été diminués. Nos conclusions identifient un mécanisme nouveau par lequel l'inhibition de l'intégrine α5β1 et l'activation de p53 modulent deux protéines anti-apoptotiques impliquées crucialement dans la réponse d'apoptose des cellules de gliomes. De façon importante, nos résultats suggèrent que les gliomes de haut grade qui expriment de hauts niveaux d'intégrine a5ß1 peuvent bénéficier de thérapies associées y compris anti-intégrine et represseurs de survivine.


Pubmed : 26470725 

Vocabulaire

Intégrine α5β1
Les intégrines α5β1s'accroche à la matrice extracellulaire et aux protéinases pour stimuler l'angiogenèse. C'est le récepteur de la fibronectine. L'intéraction de la fibronectine et de VLA-5 joue un role important dans le phénomène inflammatoire.

P53
La p53 est une protéine, un  facteur de transcription qui régule certaines fonctions cellulaires importantes comme la mitose ou l'apoptose. Son gène est le P53 situé sur le chromosome 17 humain. Le gène codant pour la protéine p53 est endommagé dans la moitié des cancers chez l'Homme.

Protéine pois-15
Protéine connue pour inhiber la croissance des cancers car elle forçe les cellules cancéreuses à manger jusqu'à ce qu'elles meurent.
Une analyse du cancer de l'ovaire tumeurs de 395 femmes ont montré ceux avec forte expression du pois-15 avaient un temps de survie médian de 50,2 mois comparativement à 33,5 mois pour les femmes avec de faibles niveaux de la protéine dans les tumeurs.


Survivin

Survivin, aussi appelée inhibiteur d'apoptose baculoviral dupliqué contenant 5, inhibitor of apoptosis repeat-containing 5 ou BIRC5, est une protéine codée par le gène BIRC5. La Survivine est un membre de la famille des inhibiteurs d'apoptose (IAP). 

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