31/03/2019
GFME actualité 528
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Actualité de la recherche scientifique 528 sur les glioblastomes




La voie de signalisation Notch1 signale la résistance au Ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale par une surexpression des sites d'accrochage sp1 du promoteur de mort cellulaire DR5

Actualité n° 528 du 16/10/2015

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 2015 Oct 15;6:e1921. doi: 10.1038/cddis.2015.261.

La voie de signalisation Notch1 signale la résistance au Ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale par une surexpression des sites d'accrochage sp1 du promoteur de mort cellulaire DR5.

Auteurs : Fassl A1, Tagscherer KE1, Richter J1, De Castro Arce J2, Savini C2, Rösl F2, Roth W1. Information de l'auteur 1Molecular Pathologie de la Tumeur, Centre de la Recherche du Cancer allemand, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg, Allemagne, et Institut de Pathologie, Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg, Allemagne. 2Division de Mécanismes de la Transformation Viraux, Centre de la Recherche du Cancer allemand, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg, Allemagne,.

Résumé :

La voie de signalisation Notch1 contribue à la tumorigenèse en influençant la différenciation, la prolifération et l'apoptose. Ici, nous démontrons que l'inhibition de la voie Notch1 sensibilise les lignées cellulaires de glioblastome qui recommencent l'apoptose en activant le facteur de nécrose du ligand d'apoptose, TRAIL. Cette sensibilisation se produit par une surexpression de la transcription du récepteur de mort 5 (DR5, TRAIL-R2). L'augmentation dans l'expression de DR5 est abrogée par la répression concomitante de la transcription du facteur Sp1 qui se lie directement au promoteur de DR5 en l'absence de Notch1 comme révélé par immunoprécipitation chromatique. Logiquement avec ces conclusions, l'inhibition de Notch1 a induit une activité augmentée du promoteur de DR5 qui a été affaiblie par la mutation d'un ou deux sites d'accrochage de Sp1 au promoteur de DR5 voisin. De plus, nous démontrons que la voie JNK contribue au règlement d'expression DR5 par Notch1. Pris ensemble, nos résultats identifient Notch1 comme un conducteur clé dans la résistance de TRAIL et suggèrent Notch1 comme une cible prometteuse pour une thérapie anti glioblastome.

Pubmed : 26469969 

Vocabulaire

Notch1
Acronyme de Notch homolog 1, translocation-associated (Drosophilia, mouche du vinaigre, 2 mm de long utile pour la recherche sur les chromosomes). Le gène a été découvert en 1917, il est localisé sur le bras long du chromosome 9 en 9q34.3.
Nomenclature gènes et protéines : Les gènes sont toujours écrit en minuscules obliques et les protéines en majuscule ou minuscule droites. 
Mutation du gène Notch : La mutation Notch a été identifiée chez la drosophile au début du xxe siècle dans le laboratoire de Thomas Hunt Morgan1. Les femelles hétérozygotes présentent des déchirures caractéristiques à l’extrémité des ailes, à l’origine du nom donné à cette mutation (notch signifie « encoche » en anglais). 


Notch 2 
Le gène de Notch 2 est localisé sur le bras court du chromosome 1 en 1p13
Il est bien connu que la signalisation de Notch joue à la fois un role oncogénique ou suppresseur de tumeur dans une variété de tumeurs, selon le contexte cellulaire. Cependant, nous avons trouvé dans une étude antérieure, que Notch1 était surexprimée pendant Notch2 était sous-exprimée dans une majorité d'astrocytomes avec des niveaux différents aussi bien que dans les glioblastomes cellulaires U251 et A172. Nous avions renversé Notch1 par siRNA dans des cellules de glioblastome, et observé que la croissance cellulaire et l'invasion étaient inhibées, et que l'apoptose cellulaire était activée soit in vitro ou in vivo. 


Trail
Ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale, TRAIL

La protéine TRAIL (Ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale) et Paclitaxel (Taxol) efficaces sur les cellules de glioblastome in vitro
GFME 04/12/2009 n° 284
L'article original Pubmed 

Dorsey JF, Mintz UN, Tian X, le ML Dowling, Plastaras JP, Marchande DT, Kao GD, El-Deiry WS. Université de Pennsylvanie École de Médecine, 415 Boulevard de la Curie, CRB 437A, Philadelphia, PAPA 19104,.wafik@mail.med.upenn.edu. 
La protéine TRAIL (Ligand inducteur d'apoptose lié au facteur de nécrose tumoral) conjointement avec des agents visant les microtubules peuvent être une stratégie de traitement anticancéreux nouvelle. In vitro les études ont suggéré que des concentrations relativement basses de TRAIL rehaussent la lethalité de paclitaxel (Taxol) contre les cellules de cancer humaines. L'efficacité augmentée peut être dûe à l'activation de caspase, entrainant une abrogation du contrôle mitotique et la catastrophe. Nous montrons ici que p53 de type sauvage protège les cellules de la mort caspase-dépendante induite in vitro par cette combinaison thérapeutique. Nous avons maintenant développé aussi un système modèle de prise d'images pour tester l'efficacité in vivo de TRAIL combiné avec le Taxol dans lesquelles l'augmentation de la tumeur et la réponse au traitement peuvent être dirigées de façon non invasive et en temps réel. Nous utilisons en outre la bioluminescence, Le PET SCAN avec F(18), le Fluorodeoxyglucose, et à petite échelle des prises d'images par tomographie pour confirmer les effets de traitement combiné sur les tumeurs. Ces études fournissent ensemble la première confirmation in vivo d'une activité de la combinaison TRAIL et Paclitaxel dans un meilleur contrôle de la tumeur comparé avec TRAIL seul ou Paclitaxel seul, et cela sans augmentation de toxicité discernable au tissu tissu normal chez la souris. De façon intéressante, la réponse antitumorale in vivo découverte par ce traitement combiné n'a pas été affecté par le statut de p53 des cellules tumorales. Ces observations précliniques suggèrent la possibilité thérapeutique de combiner TRAIL et Paclitaxel dans le traitement du cancer, et supporte des essais précliniques supplémentaire et un futur essai clinique. [Cancer Mol Ther 2009;8(12):3285-95]. 

Pubmed : 19996278 

JNK

La cible JNK ( c-Jun N-terminal kinases) pour l'épuisement thérapeutique des cellules souches de glioblastome

GFME 21/07/2012 n° 397

Article original 


Sci. 2012;2:516. Epub 2012 le 19 juillet. 

La cible JNK pour l'épuisement thérapeutique des cellules souches de glioblastome. 
K Matsuda, Sato UN, M Okada, K Shibuya, Seino S, K Suzuki, Watanabe E, Narita Y, Shibui S, Kayama T, Kitanaka C.,, 

Résumé 
Le contrôle de la population cellulaire de cellules souches tumorales est considéré comme la clé de la survie à long terme des malades avec glioblastome, une des malignités de l'être humain les plus dévastatrices. Aujourd'hui, les cibles thérapeutiques possibles et les méthodes ont été décrites, mais aucune n'a encore été vérifiée sur les cellules souches de glioblastome dans le cerveau avec une ampleur nécessaire pour fournir un avantage de survie. Ici nous montrons que l'activité, in vivo de JNK est exigé pour l'entretien des cellules souches de glioblastome et que l'administration systémique d'un inhibiteur de JNK par une petite molécule épuise les populations s'auto renouvelant et les populations initiatrices de tumeur dans tumeurs établies, et inhibe la formation de la tumeur par les cellules souches de glioblastome dans le cerveau, et fournit un avantage de la survie substantiel sans événements secondaires. Nos conclusions impliquent non seulement que JNK entretient les cellules souches de glioblastome mais également que JNK est une cible thérapeutique viable, et une manière clinique pertinente de contrôler les cellules souches de glioblastome. 

Pubmed : 22816039


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