Une thérapie combinée de rapamycine intrapéritonéal et livraison convection-rehaussée de nanoliposomes CPT-11 très efficace sur des xénogreffes de glioblastome orthotopiques de rongeurs

Actualité n° 511 du 27/02/2015

Actualité précédente 510

Actualité suivante 512

Article original Curr Cancer Drogue Cibles. 25 février 2015


Une thérapie combinée de rapamycine intrapéritonéal et livraison convection-rehaussée de nanoliposomes CPT-11 très efficace sur des xénogreffes de glioblastome orthotopiques de rongeurs.

Auteurs : Mendiburu-Eliçabe M1, Gil-Ranedo J. Department de Neurochirurgie, Université de Californie San Francisco, 1855 Rue Folsom, MCB 226, San Francisco, CA 94103, USA,. mmendiburu@cnio.es

Résumé :

Le glioblastome (GBM) est la tumeur qui est histologiquement la plus maligne des gliomes (grade IV). Il présente une extrême agressivité, avec l'invasion de grandes zones du parenchyme de cerveau. Même après la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, la survie des malades avec glioblastome GBM continue à être très faible. La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation clé dans la la prolifération des cellules cancéreuses, et c'est la raison pour laquelle on doit considérer les inhibiteurs de mTOR tels que la rapamycine comme une thérapie encourageante pour les gliomes malins, mais les essais en cours suggèrent que l'inhibition seule de mTOR est certainement insuffisante. Pour cette raison, il y a donc un besoin pour l'utilisation courante de le combiner avec un autre médicament rationnellement. Dans cette étude, nous avons évalué la possibilité thérapeutique de deux médicaments différents, le rapamycine intrapéritonéal et la convection rehaussée de nanoliposomes du topoisomerase CPT-11. L'activité a été mesurée par cytométrie de flux, augmentation cellulaire, immunocytochimie et immunohistochimie, et analyse de la survie de xénogreffes orthotopiques chez des rongeurs. Les résultats ont révélé une efficacité remarquable sur la survie. Nous avons obtenu une augmentation de survie 6 fois supérieure chez les animaux xénotransplantés sans augmentation de la toxicité. En conclusion, nous proposons cette nouvelle thérapie combinée comme très efficace pour les gliomes.

Pubmed : 25714699

Vocabulaire

Rapamycine
Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, cible de la rapamycine chez les mammifères). In vitro, il bloque la prolifération Calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines. La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. La rapamycine serait le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères. Elle a été isolée en 1975 par une équipe de chercheurs canadiens à partir d'une bactérie filamenteuse provenant du sol de l'île de Pâques, laquelle est connue sous le nom de Rapa Nui en langue rapanui. La rapamycine a été considérée dans un premier temps comme un antibiotique. C'est également un immunosuppresseur.

La voie PI3K/AKT/mTOR
La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle majeur dans la régulation de l’apoptose, de la croissance et du cycle cellulaires. Cette voie est très souvent dérégulée dans les cancers, et constitue donc une cible intéressante en thérapeutique antitumorale. La rapamycine est un inhibiteur de mTOR initialement développé pour ses propriétés immunosuppressives et utilisé dans le traitement antirejet après greffe d’organe. Plusieurs analogues de la rapamycine ont ensuite été développés, à savoir le temsirolimus (Torisel ®), l’everolimus (Afinitor), et le deforolimus, qui ont montré des résultats prometteurs lors des études précliniques sur des lignées cellulaires de différents cancers. Ces analogues, également désignés sous le terme de rapalogues, font donc actuellement l’objet d’essais cliniques, et le temsirolimus comme l’everolimus ont démontré leur efficacité dans les cancers du rein métastatiques. En revanche, la perifosine, un inhibiteur d’AKT, n’a jusqu’à présent pas démontré son efficacité en monothérapie. De nombreux essais cliniques sont en cours, et les indications des médicaments inhibant cette voie de signalisation devraient augmenter au cours des prochaines années, en monothérapie ou en association ou à une chimiothérapie ou à d’autres thérapies ciblées. La mise en évidence de facteurs prédictifs de sensibilité au traitement constitue une des autres voies de recherche actuelle.

Injection intrapéritonéale
C'est une injection dans l'abdomen, le péritoine. Cette forme d'injection est fréquente chez les rongeurs (souris, rats), mais peu utilisée chez l'humain où on reste fidèle à l'intra-veineuse.

Convection rehaussée
Introduction par un cathéter du médicament.