30/03/2019
GFME actualité 459
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Actualité de la recherche scientifique mondiale 459 sur les glioblastomes



Synergie efficace par double ciblage du glioblastome multiforme avec un inhibiteur du protéasome (Velcade) et un inhibiteur de la kinase phosphatidylinositol 3 (ZSTK474)

Actualité n°459 du 07/12/2013

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Article original Int J Oncol. 2 décembre 2013. doi: 10.3892/ijo.2013.2205

Synergie efficace par double ciblage du glioblastome multiforme avec un inhibiteur du protéasome (Velcade) et un inhibiteur de la kinase phosphatidylinositol 3 (ZSTK474)


Auteurs : Lin L, Gaut D, K Hu, H Yan, Yin D, Koeffler HP,. Provincial Guangdong Laboratoire Clé de Tumeur maligne Epigenetics et Gene Regulation, Centre de la Recherche Médical, Sun Yat-Sen Hôpital Commémoratif, Sun Université Yat-Sen, Guangzhou 510120, P.R. Chine.

Résumé :

Les inhibiteurs du protéasome ont été prouvés pour être des composés anticancer dans beaucoup de modèles de tumeur, y compris le glioblastome multiforme (GBM). Dans cette étude, nous avons trouvé que l'inhibiteur du protéasome Velcade (PS-341/bortezomib) a causé la mort cellulaire du glioblastome GBM en activant simultanément la voie de signalisation PI3K/Akt. Par conséquent, nous avons cherché à enquêter pour savoir si l'inhibiteur de PI3K ZSTK474 rehausserait l'efficacité de Velcade dans les thérapies anticancéreuses. Deux lignées cellulaires de glioblastome GBM ont été utilisées pour détecter les effets de Velcade et ZSTK474 seul ou en combinaison in vitro. La combinaison de Velcade synergétique avec ZSTK474 a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de glioblastome GBM. L'apoptose cellulaire a été augmentée quand les lignées cellulaires ont été exposées à Velcade et ZSTK474 en combinaison. Le traitement avec les deux médicaments a conduit à une régulation vers le bas des protéines kinases p-Akt, p-4EBP1 et p-mTOR déterminé par analyse Western Blot. La capacité anticnacéreuse de Velcade pour le glioblastome multiforme, par conséquent, a été rehaussée par la combinaison avec un inhibiteur de la voie PI3K, ZSTK474 dans le glioblastome multiforme.

Pubmed : 24297065

Vocabulaire

Protéasome :
Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques situées dans le noyau des cellules et aussi associés au réticulum endoplasmique. Leur fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes. La protéine est ainsi découpée en petits peptides qui seront ensuite hydrolysés et recyclés. Les protéines sont marquées pour la dégradation par une protéine appelée ubiquitine. Le protéasome a une forme de baril et possède fournissant ainsi un espace clos pour la digestion des protéines. La dégradation protéasomale est un élément essentiel de nombreux processus cellulaires, notamment le cycle cellulaire, l'expression génétique et la réponse au stress oxydatif. Prix Nobel de chimie 2004.

PI3-K/AKT
La voie PI3K / AKT / mTOR, des protéines kinases PI3 et AKT, est une voie de signalisation intracellulaire qui joue un rôle-clé dans l’homéostasie cellulaire
par sa fonction de régulation de l’apoptose, de la croissance et du cycle cellulaire, ainsi que de l’angiogenèse. Elle est fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la plupart des protéines la constituant pouvant être mutées, délétées ou surexprimées selon les cas.

Kinases
Les kinases, appelées à tort phosphorylases (catalyseur de la phosphorolyse), sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate PO4 3- à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une kinase. Il en existe un grand nombre. Les kinases AKT (PKB ou protéine kinase B) sont des sérine/thréonine kinases.

Bortezomib, Velcade
Ce sont des inhibiteurs du protéasome validé actuellement sur les lymphomes et les myélomes.

ZSTK474
Inhibiteur de PI3K produit d'une socoiété japonaise, Zenyaku Kogyo Co., Ltd., le ZSTK474 est actuellement en essai de phase I aux Etats-Unis, Dana Farber.

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