L'inhibition de la kinase du facteur d'élongation eEF-2 augmente l'activité antitumorale du Temozolomide contre les gliomes

Actualité n°458 du 06/12/2013

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Article original PLoS One. 26 novembre 2013 : 10.1371/journal.pone.0081345.

L'inhibition de la kinase du facteur d'élongation eEF-2 augmente l'activité antitumorale du Temozolomide contre les gliomes.

Auteurs : Liu XY, Zhang L, Wu J, Zhou L, Ren YJ, Yang WQ, Ming ZJ, Chen B, Wang J, Zhang Y, Yang JM. Département de Pharmacologie, Collège de Sciences Pharmaceutiques, Hôpital Changshu Affilié, Université Soochow, Suzhou, Jiangsu, Chine,.

Résumé :
Le glioblastome multiforme est la tumeur de cerveau la plus fréquente avec une survie moyenne de moins de 14,5 mois. C'est une maladie très agressive et fatale caractérisée par la survie des cellules de gliome au traitement initial, à l'invasion à travers le parenchyme du cerveau, à la destruction des tissus de cerveau sains, et finalement à la résistance aux traitements courants. Le temozolomide est utilisé communément en chimiothérapie en traitement des gliomes de haut grade récurrents. Néanmoins, le résultat thérapeutique de TMZ est souvent peu satisfaisant. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer si les kinases eEF-2 ont affecté la sensibilité des cellules de gliome au traitement avec le Temodal.

Méthodes :
En utilisant un petit ARN interférence inhibiteur de la kinase eEF-2, in vitro et in vivo dans les modèles de gliome, nous avons observé que l'inhibition de la kinase eEF-2 pouvait rehausser la sensibilité des cellules de gliome au Temodal TMZ, et cette sensibilité est associé avec un blocus d'autophagie et une augmentation de l'apoptose provoqué par le Temodal TMZ.

Conclusions :
Ces conclusions ont démontré que cibler la kinase eEF-2 peut accroître l'activité anti-gliome du Temodal, et les inhibiteurs de cette kinase peuvent être exploités comme chimio sensibilisateurs dans le traitement avec Temodal des gliomes malins.

Pubmed : 24303044

Vocabulaire

Elongation factor 2 Kinase (kinase d'élongation facteur 2) :
C'est une enzyme qui catalyze la réaction chimique : ATP + [elongation factor 2]  ADP + [elongation factor 2] phosphate

EEF-2
EEF-2 pour Eukaryotic elongation factor 2, facteur 2 d'élongation eucaryote  est une protéine encodée par le gène EEF2. Cette protéine est un facteur essentiel pour la synthèse des protéines. EEF-2 est contrôlé par la kinase eEF-2. Le facteur d’élongation eucaryote eEF2 active la traduction des ARNm et mTOR régule l’activité de l’eEF2 kinase, semble-t-il par l’intermédiaire de la régulation de l’activité d’une phosphatase (PP2A)

Kinases
Les kinases, appelées à tort phosphorylases1 (catalyseur de la phosphorolyse), sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate PO4 3- à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une kinase. Il en existe un grand nombre.

Phosphorylation
La phosphorylation est l'addition d'un groupe phosphate (un phosphoryl PO3 2- plus précisément) qui est transféré à une protéine ou à une petite molécule, telle le glucose ou l'adénine.  La phosphorylation des protéines est l'un des mécanismes de régulation le plus important et le plus fréquent. De nombreux enzymes et récepteurs sont mis en position "actif" ou "non-actif" par une phosphorylation ou une déphosphorylation. La phosphorylation est catalysée par diverses protéines kinases spécifiques, alors que les phosphatases se chargent de déphosphoryler. Les kinases et phosphatases sont en général régulés par des signaux extérieurs, comme les hormones, cytokines et autres facteurs de croissance ainsi que par les variations de calcium intracellulaire.