Résistance tumorale aux thérapies ciblées par règlement dynamique d'ADN extrachromosomique de EGFR muté

Article original Science. 2013 le 5 décembre.

Résistance tumorale aux thérapies ciblées par règlement dynamique d'ADN extrachromosomial de EGFR muté.

Auteurs : Nathanson DA, Gini B, Mottahedeh J, K Visnyei, Koga T, Gomez G, Eskin A, K Hwang, Wang J, K Masui, Paucar A, H du Yang, M Ohashi, Zhu S, Wykosky J, Roseau R, Nelson SF, Cloughesy TF, James CD, Rao PN, Kornblum SALUT, Bruyère JR, Cavenee WK, Furnari FB, Mischel PS. Ludwig Institute pour Recherche du Cancer, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA, USA.

Résumé
L'hétérogénéité intratumorale contribue à la résistance des cancers aux médicaments, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas toujours bien compris. Les analyses des cellules seules de tumeur retirées des malades ou des échantillons cliniques de malades avec glioblastome traités avec des inhibiteurs tyrosine kinase (TKIs) de EGFR démontrent la reversibilité des cellules tumorales pour régler ou supprimer l'expression de la forme mutée de EGFR, EGFRvIII pour conférer des phénotypes cellulaires distincts et atteindre un équilibre optimal pour la croissance tumorale. La résistance aux inhibiteurs TKIs de EGFR est montrée pour se produire par élimination de la forme mutée d'EGFR dans l'ADN extrachromosomial (chromosome double minute). Après le retrait du médicament, la réapparition de mutations clonales de EGFR dans l'ADN extrachromosomial se reproduit. Ces résultats indiquent un itinéraire très spécifique, dynamique et adaptatif par lequel les cancers peuvent éviter des thérapies ciblées qui visent des oncogenes en maintenant un ADN extrachromosomial.

Pubmed : 24310612

Une étude de Cancer de  Ludwig a découvert un tout nouveau mécanisme par lequel le glioblastome (GBM), la forme la plus commune de cancer de cerveau , élude les thérapies ciblées.

Publiée dans une revue scientifique, le document décrit comment les tumeurs et cancers cachent essentiellement la molécule visée par la théraie ciblée, par exemple, le facteur de croissance épidermique EGF par l'ajout d'une couche de complexité aux modèles actuels de résistance aux médicaments dans le cancer. Les résultats pourraient avoir de profondes implications pour les schémas thérapeutiques actuellement utilisés pour traiter les glioblastomes GBM et de proposer des solutions de rechange qui pourraient améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer. Les Tumeurs de glioblastome portent généralement des formes mutées du récepteur de EGF, EGFRvIII. Le gène codant pour le plus courante de ces récepteurs mutés, EGFRvIII, est située sur de petits fragments d'ADN, hors chromosome, appelés chromosomes double minute et qui favorise la prolifération cellulaire incontrôlée. "Vous pourriez vous attendre que les médicaments qui bloquent la signalisation du récepteur EGF seraient dévastatrices pour les tumeurs GBM», dit Paul Mischel, MD, Ludwig scientifique basé à l'Université de Californie, San Diego école de médecine. Mischel a mené l'étude multi-institutionnelle en étroite collaboration avec des collègues du professeur Ludwig, et le docteur Frank Furnari,. "Pourtant, ces médicaments ciblés n'ont pas travaillé dans le GBM, et qui a soulevé des questions graves chez les chercheurs sur le cancer."Seulement environ 60% des cellules expriment le récepteur muté. Pour sonder la manière dont cette hétérogénéité contribue à la résistance aux médicaments, Mischel et ses collègues ont traité les tumeurs prélevées chez des patients avec des thérapies ciblées. Ils ont constaté, à leur grande surprise, que ce qui a incité les cellules de GBM à presque complètement fermé leur expression de EGFRvIII. Mais ont été les deux types de cellules ont donné ce - ceux qui ont exprimé le mutant EGFRvIII, et ceux qui ne sont pas aussi cancéreuse ? La réponse : un oui sans équivoque. Les résultats ont montré que les tumeurs GBM ne survivent pas à la thérapie ciblée par le remplacement des cellules sensibles avec les mutants ne sont pas touchés par les médicaments en question - un mécanisme classique de la résistance - mais en se cachant la cible de ces médicaments. Et ils l'ont fait, de manière surprenante, en appauvrissant les chromosomes double minute eux-mêmes. "Ces ADN semblent se cacher dans un réservoir", dit Mischel, "et lorsque le médicament est retiré, les tumeurs reviennent. Quand elles reviennent, les cellules redeviennent sensibles une fois de plus à la thérapie ciblée."«Notre recherche pourrait avoir d'importantes répercussions sur la dose patient», dit Mischel. "Un régime à forte dose de médicaments ciblant les récepteurs EGFR, donnés dans des légumineuses, peut-être plus efficace que le traitement continu, à faible dose utilisée aujourd'hui. C'est une étude qui doit être fait." Les résultats modifient également un second modèle en vigueur de la résistance aux médicaments dans le cancer. Les Chromosomes double minute sont considérés comme contribuant à la résistance aux médicaments principalement par codage des copies multiples de protéines qui détoxifient les chimiothérapies ou les cancers par d'autres moyens. "De nombreux types de tumeurs ont fragments d'ADN extra-chromosomial qui portent des gènes de promotion du cancer explique Mischel. "Donc, ce nouveau mécanisme pourrait être un phénomène beaucoup plus fréquent dans le cancer que ce que nous avons réalisé." Mischel et ses collègues sont en train d'étudier cette possibilité.

Vocabulaire

Kinases
Les kinases, appelées à tort phosphorylases (catalyseur de la phosphorolyse), sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate PO4 3- à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une kinase. Il en existe un grand nombre. Les kinases AKT (PKB ou protéine kinase B) sont des sérine/thréonine kinases.

Altérations génétiques et cancers et chromosome double minute
a) Mutations subtiles, de types substitutions de bases, petites délétions ou insertions de quelques nucléotides. Elles sont fréquentes dans les cancers humains. Un exemple classique est la mutation des codons 12, 13 ou 61 des oncogènes H-Ras ou K-Ras. De même, le gène suppresseur de tumeur p53 est muté dans plus de 50 % des cancers humains, la mutation d’un allèle étant généralement associée à la perte de l’autre allèle par délétion génique.
b) Translocations chromosomiques. Dans certains cas, ces translocations sont à l’origine de protéines chimères associant le produit d’un gène activement transcrit et une partie des séquences codantes d’un oncogène, conduisant à la synthèse d’une protéine anormalement active. Les translocations chromosomiques sont fréquentes dans les tumeurs pédiatriques et les tumeurs adultes d’origine hématopoïétiques.
c) Amplifications géniques. Ce sont des petits fragments d'ADN extra-chromosomiques (chromosomes double minute) ou comme des enchaînements de copies se traduisant par des régions de coloration homogène (HSR). Les amplifications géniques constituent des mécanismes récurrents d’activation oncogénique. À titre d’exemple, l’amplification de ErbB2 est fréquente dans les cancers du sein alors que l’amplification des oncogènes de la famille Myc est un événement récurrent dans une grande variété de cancers humains.
d) Délétions géniques. Très fréquentes dans les cancers humains, elles sont souvent impliquées dans l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (p53, Rb…), en association avec des mutations ponctuelles affectant l’allèle complémentaire. Dans ce contexte, la délétion est alors appelée perte d’hétérozygotie (LOH).
e) Altérations du nombre des chromosomes : aneuploïdie. L’aneuploïdie provient du gain ou de la perte de chromosomes entiers. Elle caractérise la majorité des cancers humains. À titre d’exemple, la perte du chromosome 10 est fréquente dans les glioblastomes, et reflète l’inactivation du gène suppresseur de tumeur PTEN.

EGFRvIII
Forme mutée du récepteur du facteur de croissance épithélial avec délétion des exons 2-7