27/03/2019
GFME actualité 62
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Actualité scientifique 62 des glioblastomes



Il13-pe38qqr bientôt en phase III

Actualité n°62 du 03/06/2003

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FORÊT de LAC, Illinois, 3/6/2003 NeoPharm, a aujourd'hui apporté des précisions aux essais cliniques mondiaux de phase I/II avec Il13-pe38qqr, le nouvel agent anti-tumoral contre le gliome malin lors de la trente-neuvième réunion annuelle de la société américaine de l'oncologie clinique (ASCO), tenue à Chicago. Ces données préliminaires représentent une expérience sur plus de 60 patients dans divers modalités d'administration, y compris la livraison intra-tumorale. Les résultats ont montré un effet cytotoxique évident sur les tumeurs et une action réelle d'Il13-pe38qqr contre les cellules malignes des gliomes à une concentration aussi basse que 0,125 microgramme/ml. On a observé une réelle efficacité avec des résultats de survie encourageant au delà d'un an. Les copies des abrégés sur l'Il13-pe38qqr de NeoPharm sont accessibles en ligne sur : http://www.asco.org.

"Ces données encourageantes nous engagent à développer Il13-pe38qqr pour des patients avec le glioblastome" a précisé M. Hussey, président de NeoPharm. "Avec des plans en cours pour avancer avec Il13- PE38QQR dans des épreuves cliniques de la phase II/III à la fin de cette année, et améliorer les perspectives des personnes autour du monde qui combattent cette maladie dévastatrice."

Il13-pe38qqr a reçu la désignation orpheline de drogue en Europe et aux États-Unis, et le statut rapide de programme de développement de drogue de l'administration américaine de santé (FDA). NeoPharm a été exclusivement autorisé à développer Il13-pe38qqr par l'institut national de Cancer et la FDA, et développe son médicament aux termes d'un accord coopératif de recherches et de développement (CRADA) en collaboration avec plusieurs laboratoires.

Résultats de la phase I/II avec Il13-pe38qqr


Il13-pe38qqr est actuellement à l'étude dans trois épreuves cliniques continues de la phase I/II avec des patients avec le gliome malin récurrent. La première étude clinique d'Il13- PE38QQR est effectuée au centre médical Johns Hopkins et est coordonné pour NABTT. 18 patients se sont inscrits dans cette épreuve, tous diagnostiqués avec le gliome malin supratentorial récurrent. Il13-pe38qqr a été administré par livraison convection-augmentée (CED) une nouvelle technique qui utilise l'infusion positive par pression pour distribuer les agents thérapeutiques dans des tumeurs de cerveau et dans les secteurs en danger pour la diffusion de tumeur. Deux infusions ont été effectuées pendant huit semaines sans résection de tumeur. Les patients ont reçu Il13-pe38qqr par deux cathéters intra-tumoraux dosés à 200 microlitres par heure pendant 96 heures soit un total de 38,4 ml de produit. La concentration d'Il13-pe38qqr a été modulée chez différents patients pour déterminer la dose tolérée maximum (MTD). Six patients ont reçu Il-13pe38qqr à 0,125 microgrammes/ml suivis de trois patients à chaque niveau de dose de 0,25, 0,50, 1,0, et 2,0 microgrammes/ml. L'infusion intratumorale semble avoir été bien tolérée chez tous les patients. Des effets secondaires semblables se sont produits, pour la plupart neurologiques selon l'emplacement de la tumeur. On a observé une réponse, microscopique ou radiologique, chez quelques patients.

La deuxième étude clinique concerne six emplacements de participation comprenant le centre médical de Tel Aviv Sourasky, le centre médical de Chaim Sheba en Israel, l'hôpital Eppendorf, l'hôpital Kiel en Allemagne, la clinique de Cleveland et l'université du Colorado aux États-Unis. Cette étude est conçue pour déterminer la dose tolérée maximum (MTD) en termes de durée d'infusion et de concentration en drogue d'Il13-pe38qqr livré par CED par l'intermédiaire de un ou deux cathéters intratumoral dans les patients avec le gliome malin récurrent ou progressif avant la résection prévue de tumeur. Les patients en nombre de 3 à 6 ont reçu 0,50 microgrammes/ml avec la durée d'escalade de 4 à 7 jours pour déterminer la dose optimale tolérée dans la durée. Puis une seconde escalade de concentration de 1 à 4 microgrammes/ml pour déterminer la concentration maximale tolérée. La nécrose de la tumeur à 6-13 jours après l'infusion et la proportion de patients survivant à 6 mois a été également évaluée. La durée de l'infusion jusqu'à sept jours et la concentration de 1,0 microgrammes/ml semblent être sûre et bien tolérée. On a également observé l'évidence de la nécrose de la tumeur chez quelques patients.

La troisième étude clinique fait participer plusieurs établissements comprenant l'université de la Californie San Francisco (UCSF), le centre de M.d. Andersen Cancer (MDACC), le centre commémoratif de Cancer de Sloan-Kettering (MSKCC), et l'université de Yale. Les premiers objectifs de cette étude incluent, la détermination de la dose d'Il13-pe38qqr qui produit la mort des cellules de tumeur, désignée sous le nom de concentration histologiquement efficace (HEC) et les toxicités correspondantes de drogue après infusion d'Il13- PE38QQR dans la tumeur et des secteurs collatéraux à la tumeur. Les seconds objectifs ont été la détermination du temps avant la récidive et la survie de patient. Dans l'étape 1, les patients ont reçu la drogue par infusion intratumorale à des concentrations d'escalade avant la résection de la tumeur, le jour 8 de l'étape 1. Dans l'étape 1, 15 patients ont été traités à différentes concentrations de pré-résection de 0,25,0,5, 1 ou 2 microgrammes/ml. L'analyse (microscopique) histopathologique a indiqué la nécrose de tumeur dans la plupart des patients recevant des concentrations de 0,5 microgrammes/ml et plus. Cinq patients ont eu la nécrose jusqu'à 2,5 centimètres du cathéter. Tous les patients pouvaient ou ont pu suivre l'infusion à 0,25 microgramme/ml. Les effets secondaires les plus fréquents étaient le mal de tête (48%), les symptômes sensoriels (29%), les symptômes moteur (24%), l'aphasie (19%), l'incoordination (19%), la saisie (19%), la fatigue (14%), la confusion (14%).

Bien que cette épreuve ne soit pas conçue pour déterminer l'efficacité du traitement, le suivi clinique et la radiographique a indiqué la survie sans progression de tumeur de 3 patients à 90 semaines. La survie globale de la période du traitement s'est étendue pour 12 patients à plus de 90 semaines avec une moyenne de 45 semaines.

Pour plus de détails sur les essais cliniques d'Il13-pe38qqr,avec critères d'inscription et les centres de participation http://www.clinicaltrials.gov (saisir en recherche : Il13-pe38qqr).

Information de fond sur le gliome malin : La Maladie

Le gliome malin, qui inclut le glioblastome et les tumeurs anaplasiques d'astrocytome, est diagnostiqué annuellement chez environ 17.500 personnes aux États-Unis (3000 en France). C'est à peu près le même nombre chaque année. Mais les options de traitement sont très limitées pour empêcher la progression de tumeur, et la plupart des personnes avec le glioblastome ne survivent pas habituellement au-delà d'une année après le diagnostic initial, et moins de six mois après la première récidive.

Mécanisme d'action d'Il13-pe38qqr

Les cellules malignes de gliome, par rapport aux cellules normales de cerveau, exprime fortement l'interleukine 13 (IL13). IL13 est un cytokine normale du système immunitaire, ou protéine, sécrétée par des cellules. Il13-pe38qqr est une protéine de recombinaison conçue pour détecter et se lier aux récepteurs IL13 sur la surface des cellules malignes de gliome, et puis livre sélectivement un agent cytotoxique bactérien efficace appelé PE38, dérivé de bactéries appelées le Pseudomonas aeruginosa, pour détruire des cellules de tumeur tout en épargnant les cellules environnantes saines. En revanche, les drogues chimiothérapeutiques conventionnelles et non spécifiques attaquent les cellules anormales de cancer en arrêtant la division cellulaire et en empêchant leur reproduction. Mais ces médicaments peuvent également endommager les cellules normales parce que ces agents ne font pas de distinction entre les cellules cancéreuses et les cellules saines. Les drogues standard de chimiothérapie sont habituellement administrés systémiquement, ce qui conduit à leur distribution dans tout le corps plutôt qu'à une région particulière comme le cerveau pour un glioblastome. Les effets secondaires de la chimiothérapie se produisent quand la moelle est fatiguée ou endommagée et ne peut pas produire assez de globules rouges (entraînant l'anémie, a faiblesse et la fatigue), de globules blancs (abaissant la résistance du corps aux infections) ou de plaquettes (empêchement d'une coagulation correcte, qui peut amener au saignement excessif).

Le mécanisme d'action d'IL13-PE38QQR a été publié en octobre 2002 dans le journal de de l'association américaine de recherche sur le cancer ou on peut le consulter. Dans les essais de laboratoire sur IL13-PE38QQR, les auteurs ont trouvé une action évidente de régression des tumeurs qui persiste après l'arrêt du traitement.

Au sujet du laboratoire : NeoPharm

NeoPharm, basée dans l'Illinois est un groupe pharmaceutique spécialisé dans la recherche, le développement et la commercialisation de médicaments innovants sur les cancers. Des informations sur NeoPharm sont disponibles sur leur site.


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