Un inhibiteur prometteur de la farnesyltransférase sur les astrocytomes

Actualité n°60 du 24/10/2003

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L'inhibition in vitro et in vivo de la croissance des cellules malignes humaines d'astrocytome par l'inhibiteur B1620 de farnesyltransferase est prometteuse.

Kurimoto M, Hirashima Y, Hamada H, Kamiyama H, Nagai S, Hayashi N, Endo S. Département de la neurochirurgie, de l'université médicale et pharmaceutique de Toyama, Toyama.

p21-Ras, le produit de protéine Ras est suractivé dans les astrocytomes malins même en l'absence de mutation génétique. On sait que p21-Ras participe à la signalisation des événements aux récepteurs de tyrosine kinase membranaires et est une des voies biochimiques de transfert d'information intracellulaire descendante. L'inhibition de la transduction des signaux par Ras est maintenant très étudiée pour être une stratégie thérapeutique prometteuse dans le traitement des astrocytomes malins. Cette étude démontre que l'inactivation de la voie de Ras par un inhibiteur de la farnesyltransferase, B1620, empêche efficacement la croissance in vitro et in vivo des cellules humaines d'astrocytome, bien que les astrocytes humains normaux (NHA) dérivés du cerveau foetal soient résistants à B1620. L'anti-prolifération par B1620 sur la croissance in vitro des cellules d'astrocytome a été examinée in vitro par des analyses de MTT et une analyse douce de formation de colonie d'agar. B1620 a empêché la croissance et l'ancrage de six lignées de cellules d'astrocytome avec une dose effective médiane (IC50) s'étendant de 2,0 au microM à 20,7. Cependant, la croissance de NHA n'a pas été sensiblement affectée par B1620 même à la concentration du microM 100. Toutes les cellules d'astrocytome ont montré des figures d'apoptose une fois traitées pendant 5 jours à chaque concentration IC50 contre B1620. La croissance et l'ancrage aux cellules d'astrocytome a été empêchée à faible concentration. Le traitement quotidien des souris infectée par des cellules tumorales U87 avec B1620 100 ou 50 au magnésium kg(-1) a eu comme conséquence l'inhibition significative de la croissance de tumeur. Une étude histologique du tissu de tumeur traité avec B1620 a montré une diminution de la vascularisation tumorale avec de nombreuses cellules en apoptose. Ces résultats suggèrent que le mécanisme de l'effet inhibiteur de la croissance tumorale de B1620 repose sur l'antiangiogenèse, l'induction d'apoptose et le retour du phénotype transformé. L'utilisation clinique potentielle de B1620 a pu être autorisée sur les astrocytomes malins.