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Le blocage du récepteur d'EGF par ZD1839 (Iressa) ou OSI-774
(Tarcéva)
Les ibhibiteurs d'EGFR doivent être couplés avec les inhibiteur de TNF (facteur de nécrose tumoral
Actualité 624 du 16/06/2017
Un axe de signalisation TNF-JNK-Axl-ERK sert à diriger la résistance primaire à l'inhibition du facteur de croissance EGFR dans le glioblastome
Ce sont plusieurs équipes américaines qui ont décidé d’en découdre avec la résistance du glioblastome aux inhibiteurs d’EGFR (HER 1-4), EGFR TKis. L'amplification et la mutation du gène EGFR sont fréquentes dans le glioblastome, mais l'inhibition d’EGFR n'a jamais été efficace dans le traitement de cette tumeur et ce n’est pas faute d’avoir essayé. On ne compte plus les échecs de Tarceva (erlotinib) ou Iressa (gefitinib) ou Erbitux (cetuximab). La résistance primaire à l'inhibition d’EGFR dans les cellules de gliome résulterait d'une réponse compensatoire rapide. Chez les cellules de gliome exprimant soit le type EGFR sauvage, soit EGFRvIII muté, l'inhibition d’EGFR déclenche une sécrétion accrue du facteur de nécrose tumorale (TNF), ce qui conduit à une activation de la kinase N-terminale c-Jun (JNK ), La tyrosine kinase du récepteur Axl et les kinases extracellulaires signalisées (ERK). L'inhibition de cet axe adaptatif à plusieurs nœuds a rendu les cellules de gliome ayant une résistance primaire sensible à l'inhibition d’EGFR. Ces résultats expliquent les échecs répétés des traitements anti-EGFR dans le glioblastome et suggèrent une nouvelle approche de traitement en utilisant une combinaison d'inhibiteurs EGFR et TNF. Tarceva doit prendre sa revanche avec un inhibiteur de TNF, la liste est longue, adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, onercept, olimumab, pegsunercept, afelimomab.
Pubmed : 28604685
Relation structure/fonction
Toute «délétion» (amputation ou cassure) de
la partie externe du récepteur diminue la liaison avec la molécule signal ;
le cas extrême est représenté par le produit du gène v-erb, qui est une forme tronquée du récepteur
d'EGF. Au niveau du segment transmembranaire, le seul remplacement, chez le rat, de l'acide aminé valine par un autre acide aminé l'acide glutamique dans
le produit du gène neu suffit à rendre
cette protéine oncogénique.
L'altération génique
Des gènes altérés peuvent devenir oncogènes et être responsable de l'apparition du cancer. On connaît actuellement une dizaine de gènes qui présentent des altérations dans les cancers du sein. La mise en évidence de leur mutation reste encore actuellement du domaine de la recherche. erbB 1 est un gène normal situé sur le chromosome 7 qui code pour la protéine du récepteur au facteur de croissance EGF. Après altération, ce gène devient erbB2 qui amplifie la production la production du récepteur du facteur de croissance et est responsable de la croissance tumorale. L'augmentation de erbB2 à la surface des cellules cancéreuses est actuellement utilisée en thérapeutique pour cibler sélectivement ces cellules grâce à un anticorps spécifique, le Herceptin.
Du gène à la protéine
L'ADN est une longue molécule constituant le chromosome comparable à une échelle torsadée qui dépliée fait 2 mètres chez l'homme. Les barreaux de l'échelle AT ou TA et GC ou CG sont groupés par trois, les codons, soit 64 combinaisons. Chaque codon détermine un des 22 acides aminés, car un acide aminé peut être généré par plusieurs codons. Il y a un codon de départ et un codon de fin. Pour la fabrication de la protéine on vient lire cette information pour la copier dans le même ordre. On écarte les deux montant avec sa moitié de barreau et l'un sera transcrit ou copié, l'autre non. On a ainsi un ARN messager natif copie du gène qui va alors subir sous l'influence d'enzymes un épissage, on ne garde pas toute la séquence, 1/100ème seulement qui donnera la protéine. Le code génétique n'a été découvert qu'en 1960 avec le premier acide animé, la phénylalanine correspondant au codon TTT. La phénylalanine et l'acide aspartique servent à fabriquer l'aspartane que l'on retrouve dans de nombreuses boissons "light", coca, pepsi et tous les autres.
La phénylalanine à faible dose est inoffensive et indispensable au fonctionnement du corps. Mais à forte dose, il peut provoquer des cas rares de tremblements. L'aspartame peut être dangereux, car celui-ci se dégrade dans l'intestin en phénylalanine et méthanol puis en formaldéhyde et enfin en acide formique, ce dernier étant un composé neurotoxique. A consommer avec modération.
Le
facteur de croissance épidermique EGF et son récepteur ou ligand EGFR
Les
cellules cancéreuses reçoivent de mauvais signaux de croissance.
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont échappé
au contrôle de l'organisme. Par suite de leur division et leur multiplication ininterrompues, elles forment
des tumeurs qui peuvent menacer le corps tout entier. Il se forme de plus
en plus de cellules cancéreuses qui refoulent les cellules saines.
Autrement dit, une cellule cancéreuse reçoit sans cesse
un mauvais signal qui l'incite à se diviser. Ces
signaux de croissance anormaux sont déclenchés par des protéines
d'EGF à l'extérieur de la cellule et leurs récepteurs dans la membrane cellulaire. Si le facteur se fixe au récepteur,
il peut envoyer à travers la cellule jusqu'au noyau un signal qui
va déclencher la division cellulaire. Le nombre de cellules cancéreuses
en fonction du temps est une exponentielle. Au bout d'un division nous
avons 2 cellules, ce temps de doublement TD est constant
pour un cancer donné. Au bout de 10 divisions
nous aurons 1024 cellules soit 103, 20 divisions 106 la tumeur pèse 1mg et mesure 1mm,
30 divisions 109. Nous sommes dans la phase
cachée. Après 30 divisions commence la phase clinique, 40
division 1012 cellules.
Les récepteurs d'EGF, EGFR
Les
récepteurs du facteur de croissance EGF (non hématopoïétiques)
sont des glycoprotéines transmembranaires, ayant
un domaine de liaison extracellulaire protéique avec le facteur
de croissance EGF puis un domaine intracellulaire d'action, contenant
une tyrosine kinase, qui traduit le signal de mutation
par l'intermédiaire d'autres molécules jusqu'au noyau pour
y induire la transcription de l'ADN. La séquence protéique
en acides aminés du domaine extracellulaire du récepteur
est connue pour un grand nombre de facteurs de croissance. L'espacement
des résidus cystéines permet de classer la structure tertiaire
de ces récepteurs en deux catégories le type immunoglobuline
en boucle et le type en poches. La connaissance précise des sites
de liaison permet la fabrication d'agonistes et d'antagonistes spécifiques synthétiques. Le récepteur et le facteur
de croissance EGF sont ensuite internalisé dans
la cellule, en général en moins d'une heure. Il se forme
un vésicule l'endosome. Pour permettre une nouvelle
stimulation continue, la cellule doit reconstituer de nouveaux récepteurs
dont la demi-vie n'est que de 4 heures. Les cellules répondent
aux stimuli extérieurs par une synthèse accrue de récepteurs.
Actualite n° 594 du 05/01/2017
Les glioblastomes expriment de façon importante une hétérogénéité intra-tumorale, ce qui complique le contrôle de ce type de tumeur, et une approche personnalisée est alors exigée. Une cible dont le gène est amplifié et qui a subi une mutation dans un grand nombre de glioblastomes est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Mais toutes les tentatives pour le cibler ont été vaines. Nous attribuons la raison pour cet échec à l'hétérogénéité moléculaire d'EGFR dans le glioblastome, aussi bien qu'à la faible pénétration dans le cerveau des inhibiteurs tyrosine kinase d'EGFR précédemment testés (EGFR-TKIs). Dans cette étude, nous discutons de l'hétérogénéité moléculaire d'EGFR et donnons des données précliniques rationnelles ainsi que des directives cliniques pour l'AZD9291, une troisième génération d'inhibiteurs tyrosine kinase (EGFR-TKI) avec une haute affinité pour EGFRvIII et une pénétration excellente dans le cerveau.
La difficulté vient de ce que l'on confond le gène et la protéine. On a pris l'habitude de précéder le gène de c pour cellule et v pour virus. Nous avons donc le gène qui code pour la protéine c-erbB1 code pour HERB1 ou HER1-neu, c-erbB2 code pour HERB2 ou HER2-neu, c-erb3 code pour HERB3 et c-erbB4 qui code pour HERB4. Ces gènes sont situés sur le chromosome 7p. Sa surexpression dans les cancers du sein, du poumon est corrélée à un mauvais pronostic. Des médicaments comme Herceptin ou Iressa ou encore Tarceva empêche la synthèse de ces récepteurs.
La grande découverte de SIRPa 1
Donald M. O'Rourke, MD, est un neuro chirurgien remarquable et professeur d'associé de neurochirurgie à l'université de Pennsylvanie. Avec ses collègues de laboratoire, il a découvert que deux protéines SIRPa 1 et SHP-2 à la surface des cellules ont un rôle important dans la croissance et la migration des cellules malignes. SIRPa 1 signal inhibiteur régulatoire de protéine est en relation avec le récepteur épidermique de facteur de croissance (EGFR). Les résultats sont rapportés le 15/09/2004 dans le journal américain pour la recherche sur le cancer. O'Rourke et ses collègues ont constaté que si EGFR était activé, les cellules de cancer survivaient plus longtemps et émigraient. Un glioblastome sur deux a une surproduction d'EGFR. Dans d'autres glioblastomes, on retrouve la production d'une variante appelée EGFRvIII, en partie responsable de la résistance aux traitements. La plupart de leurs travaux ont visé cette seconde forme mutée d'EGFR. Les auteurs pensent que le développement de la malignité n'est pas simplement lié à la division cellulaire mais que c'est un processus combiné qui comporte la division des cellules, leur survie, leur mouvement, et finalement l'angiogenèse, la fabrication de nouveaux vaisseaux sanguins pour la tumeurs et ces processus sont simultanés. Les chimiothérapies conventionnelles qui ne font que stopper la division des cellules, sont des thérapies inefficaces. En utilisant des cellules humaines de glioblastome, les auteurs ont constaté que quand une autre protéine appelée Shp-2 est liée à EGFR, la cellule entre dans un état hyperactif, ayant pour résultat la croissance cancéreuse. Cependant, quand Shp-2 est lié à SIRPa 1, la croissance non contrôlée des cellules est arrêtée, ce qui est l'état normal. O'Rourke a prouvé dans ses premiers travaux que quand SIRP1 est activé il peut empêcher la croissance des cellules et les tuer. Dans la présente étude, O'Rourke et Kapoor démontrent que quand EGFR est stimulé, SIRPa 1 est arrêté, ce qui dévie la capacité normale des cellules de commander la croissance non réprimée. Une autre façon de faire des cellules malignes est de séquestrer Shp-2 loin de SIRPa 1, évitant la régulation de la division. Plusieurs thérapies nouvelles empêchent l'activation d'EGFR, mais c'est une manière indirecte de traiter le problème. SIRPa 1 peut être une manière plus directe d'arrêter le cancer parce que ce récepteur est la manière naturelle du corps d'empêcher la croissance cancéreuse. Les auteurs pensent qu'ils peuvent avoir une bonne chance de combattre le cancer par cette méthode plutôt qu'en empêchant l'activation d'EGFR.
Pour plus de renseignements :
Mutations de K-ras et résistance au Cetuximab
Le rôle prédictif du statut muté ou sauvage de la protéine K-ras dans la réponse aux anticorps ciblant l’EGFR (epidermal growth factor receptor) a constitué l'une des grandes actualités de l’ASCO 2008. Depuis, les autorisations de mise sur le marché du Cetuximab et du Panitumumab ont été limitées aux patients avec un cancer colorectal sans mutation de K-ras. Dans cet essai, les auteurs ont eu une analyse du statut K-ras de leur tumeur et les patients ont été randomisés. Les patients inclus dans cette étude étaient tous résistants aux protocoles standards. Le Cetuximab était administré à 400 mg/m² pour la première administration puis à 250 mg/m² toutes les semaines jusqu'à progression. 572 patients ont participé à l'essai, le statut K-ras a pu être déterminé chez 394 patients (68,9%), 198 dans le bras Cetuximab et 196 dans le bras des soins de confort. Une mutation du gène K-ras a été retrouvée chez 40,9% des patients du bras Cetuximab et chez 42,3% des patients du bras soins de confort. Les caractéristiques cliniques des patients des deux bras étaient similaires au diagnostic.
Parmi les patients avec une mutation de K-ras, les survies globales médianes des bras Cetuximab et soins de confort n’étaient pas différentes, respectivement de 4,5 mois et 4,6 mois. Les taux de survie à 1 an étaient de 13,2% et 19,6%, respectivement. Les survies sans progression étaient également identiques dans les deux bras, de 1,8 mois pour les deux. Seul un patient du bras Cetuximab (1,2%) a eu une réponse objective. L’évolution de la qualité de vie évaluée à 8 et 16 semaines n’était pas différente dans les deux bras de traitement.
Parmi les patients avec un gène K-ras sauvage, la survie globale médiane des patients du bras Cetuximab était significativement augmentée par rapport à celle des patients du bras soins de confort, respectivement de 9,5 mois et 4,8 mois. Les taux de survie à 1 an étaient de 28,3% et 20,2%, respectivement. La survie sans progression médiane était également significativement augmentée chez les patients du bras Cetuximab par rapport à ceux du bras soins de confort, respectivement de 3,7 mois et 1,9 mois. 12,8% des patients du bras Cetuximab eurent une réponse objective. Les patients du bras Cetuximab avaient une qualité de vie statistiquement meilleure aux 8ème et 16ème semaines que les patients du bras soins de confort. Parmi les patients du bras soins de confort, les survies globales et sans progression étaient identiques quelque soit le statut de K-ras. En conclusion, cette étude confirme sur une large série prospective le rôle prédictif du statut du gène K-ras pour l’efficacité en Xème ligne du Cetuximab. Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique. La présence d’une mutation du gène K-ras n’est par contre pas un facteur de mauvais pronostique chez les patients recevant des soins de support seuls.
Une protéine stoppe la croissance d'une tumeur cérébrale
Selon l'article du Pr Gail Clinton, Ph.D., professeur de biochimie à l'Oregon Health & Science University, paru dans le journal Clinical Cancer Research, une protéine bloque, chez les rats de laboratoire, la croissance du glioblastome. L'Herstatine inhibe l'activation d'une famille d'enzymes responsable des signaux cellulaires conduisant à la croissance des glioblastomes. La croissance est complètement bloquée. La surexpression du récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) a pour résultats une cascade de signaux dans les cellules du glioblastome ce qui conduit à sa croissance. L'herstatine bloque la croissance des cellules en se combinant avec les récepteurs EGFR et en supprimant dès lors les signaux cellulaires. L'herstatine est une thérapeutique d'une variété de types de cancer connue sous le nom de Dimercept. Les glioblastomes représentent 23% des tumeurs centrales du système nerveux. L'âge moyen des patients est de 65 ans, les hommes représentent la majorité des cas. La maladie est plus mortelle la première année. L'herstatine est une alternative prometteuse aux méthodes de traitement traditionnelles des tumeurs du cerveau. A ce stade, les scientifiques ont employé l'herstatine pour traiter les cellules humaines du glioblastome en culture et implantées chez des rats. L'Herstatine n'a pas été efficace sur une forme mutante du récepteur EGFR, appelée récepteur EGF delta. Près d'un tiers des glioblastomes dérivent du récepteur mutant.
Des chercheurs brestois
Un anticorps humanisé, anti HER2/neu l'Herceptin a induit in vitro la mort cellulaire de cellules de glioblastome. Tels sont les résultats d'une équipe de chercheurs brestois.
Mineo JF, Bordron, Quintin-Roué, Loisel S, Ster KL, Buhe V, Lagarde N, Berthou C. du département de Neurochirurgie, Hôpital de l'École de médecine de l'Université de Brest, BP 824, F29609 Brest Cedex, France. Leur recherche a visé HER2/2 par un anticorps humanisé l'Herceptin qui donne de très bons résultats dans le cancer du sein. L'équipe a utilisé les lignées humaines de glioblastome A172, U251MG et U87MG. Ils ont montré, la capacité de cet anticorps, anti HER2/neu à induire la mort cellulaire, la cytotoxicité cellulaire sur les trois lignées cellulaires. Les résultats bons pour A172, moyens pour U251 et négatif pour U87MG, sont bien proportionnels à la densité décroissante de HER2/neu sur ces 3 lignées.
La publication est faite au
British Journal le 2004 août.
www.bjcancer.com .
Cette étude brestoise n'apporte absolument rien, on sait depuis longtemps qu'Herceptin est spécifique au récepteur HERB2, qu'il n'est pas la bonne arme sur les glioblastomes qui exprime peu ce récepteur. Par contre HERB1, lui est surexprimé dans de nombreux gliomes et la découverte d'un équivalent d'herceptin pour HERB1 serait appréciée.
Les inhibiteurs du récepteur HER1
Ils sont deux actuellement testés aux Etats-Unis sur les glioblastomes,
OSI-774 ou Tarceva et ZD1839 Iressa ou Gefinitib.
Iressa et rayons (Charlottesville)
Tarceva et Temodar (San Francisco)
Iressa et Rapamycin (Durham et Los Angelès).
Les inhibiteurs d'EGF
Theracim devrait commencer des essais de phase II/III à la fin de l'année.
Erbinux
Tarceva
Tarceva/erlotinib est un des médicaments les plus récents, c'
est un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) qui vise un récepteur, le HER 1 du facteur épidermique de croissance (EGFR) et freine la progression de la tumeur. Tarceva a montré un fort potentiel pour faire reculer quelque metastases et frapper fort certaines tumeurs, et de plus il traverse bien la barrière sang-cerveau.
Ces médicaments ne fonctionnent bien que chez quelques patients qui n'ont pas de mutation du gène EGFR. De plus et sans savoir pourquoi, dans les autres cnacers, ce sont les femmes qui répondent le mieux à ce médimament. Mesdames, ce médicament est pour vous.
Synergie
Les études Precliniques suggèrent un effet synergétique lorsque les inhibiteurs EGFR sont combinés avec des inhibiteurs d'angiogenèse eux même en synergie avec la chimiothérapie. A quand les trithérapies ? Ces observations ont mené à une phase II EGFR inhibition par erlotinib/Tarceva et anti VEGF,
Avastin/bevacizumab. Thalidomide, Celebrex d'autres inhibiteurs VEGF vont être utilisés en synergie avec Tarceva. Ne pas oublier qu'Avastin seul ne fait rien, Tarceva non plus, mais Avastin est un remarquable sensibilisateur de la chimiothérapie. Il faut les marier tous les 3.
Tarceva avec Temodal et radiothérapie inefficace et toxique
Journal de Neuro-oncologie 4 décembre 2009
Essai de phase II d'erlotinib (Tarceva) avec temozolomide (Temodal) et radiothérapie pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.
DM Peereboom, Shepard DR, M Ahluwalia, Brasseur CJ, Agarwal N, Stevens GH, Suh JH,,
Toms SA, Vogelbaum MA, Weil RJ, Elson P, Barnett GH,.
Approximativement 40-50% des glioblastomes (GBM) surexpriment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Erlotinib est un inhibiteur efficace du récepteur EGFR tyrosine kinase. Cet essai de phase 2 étudie l'efficacité et la sécurité de la radio-chimiothérapie concourante (RT) avec Temodal et Tarceva en dose escalade pour malades avec
GBM récemment diagnostiqué. Les malades ont reçu RT 60 Gy et 30 fractions avec Temodal concourant à 75 mg/m(2)/jour x 42 jours, suivi après 4 semaines sans rien par Temodal
150-200 mg/m(2)/jour x 5, tous les 28 jours pour 12 cycles. Les malades ont reçu
Tarceva, 50 mg/jour augmenté par 50 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un évènement contraire de niveau 2 ou au dosage maximal de 150 mg/jour jusqu'à
progression de la maladie. 27 malades ont été traité. 22 malades
(81%) ont été retirés de l'essai pour maladie progressive (18 [67%]) ou évènements contraires (4 [15%]). 18 malades (67%) sont morts. La survie sans progression était de 2,8 mois, et la survie totale médiane de 8,6 mois. 5 malades restent sur étude avec un suivi moyen de 16 mois. Des niveaux 3/4 de toxicités ont compris, la thrombocytopénie, l'anémie, la lymphopénie, la fatigue, et la neutropénie. L'administration conjointe de Temodal et Tarceva avec la radiothérapie n'était pas efficace et avait une toxicité inacceptable.
Pubmed : 19960228
La méthylation du promoteur de l’EGFR, une nouvelle piste prédictive pour les anti-EGFR.
Sur un cancer colorectal, les caractéristiques cliniques des patients avec une hyperméthylation du promoteur (n=30) ou non (n=22) n’étaient pas différentes. Les taux de réponse étaient de 10% (n=3) en cas d’hyperméthylation et de 59% (n=13) en son absence (p=0,03) ; les taux de progression étaient de 63% (n=19) vs 9% (n=2), respectivement, (p=0,0001). Il n’existait pas de différence significative pour le taux de stabilité. Les survies sans progression médianes étaient de 2,4 mois en cas d’hyperméthylation et de 7,4 mois en son absence (p<0,0001) ; les survies globales étaient de 6,1 mois et de 17,8 mois, respectivement (p<0,0001).
Une perte d’expression de l’EGFR fut observée chez 30% des tumeurs avec une hyperméthylation et chez 32% des tumeurs sans.
En conclusion, l’hyperméthylation du promoteur de l’EGFR semble être une piste intéressante pour mieux définir la réponse aux anti-EGFR chez les patients résistants à l’irinotecan. Si ces données étaient confirmées, la combinaison d’un agent déméthylant et d’un anticorps anti-EGFR pourrait constituer une piste pour le traitement des patients sans mutation KRAS mais avec une hyperméthylation de l’EGFR. Enfin, l’absence de corrélation entre la méthylation du promoteur de l’EGFR et la perte d’expression de l’EGFR en immunohistochimie pose question.
Source Revue de presse France-cancer.net, n° 555 du 14/06/2011