Le blocage du récepteur d'EGF par ZD1839 (Iressa) ou OSI-774 (Tarcéva)

Relation structure/fonction
Toute «délétion» (amputation ou cassure) de la partie externe du récepteur diminue la liaison avec la molécule signal ; le cas extrême est représenté par le produit du gène v-erb, qui est une forme tronquée du récepteur d'EGF. Au niveau du segment transmembranaire, le seul remplacement, chez le rat, de l'acide aminé valine par un autre acide aminé l'acide glutamique dans le produit du gène neu suffit à rendre cette protéine oncogénique.

Les variantes des récepteurs du facteurs de croissancé épidermique
Il existe 4 variantes du récepteur EGFRv1 ou ErbB-1 ou HER1, EGFRv2, EGFRv3, EGFRv4 et plusieurs formes mutées dont EGFRvIII (le 3 est changé en III) la plus importante.

Les 2 récepteurs du facteur épithélial de croissance EGFR et muté EGFRvIII
Auteurs : Amy B Heimberger,M. D. Anderson
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est exprimé dans approximativement 50–60% des glioblastomes, et le mutant EGFR le plus commun, EGFRvIII, est exprimé dans 24–67% des cas. Notre étude a conclu que ni EGFR, ni sa forme mutée EGFRvIII ne sont des indicateurs pronostiques de survie totale dans un corps de malades ayant subi une résection complète. EGFR et EGFRvIII ont été déterminés par immunohistochimie. et la survie par Kaplan-Meier.
L'étude a poté sur 54 patients ayant subi une biopsie ou une résection incomplète.
Résultats
-23 patients (42,6%) pas de EGFR
-14 patients (25,9) avaient EGFR
-17 patients (31,5%) avaient EGFRvIII
Survie globale
-12,3 mois pas de EGF
-11,3 mois EGFR
-14,07 mois pour EGFRvIII
Conclusion
EGFR ou EGFRv3 ne sont pas prophétique de la survie.
Amplification EGFR et EGFRv3
Les amplifications d'EGFR et d'EGFRvIII ont été montrés pour augmenter in vitro la prolifération du gliome et son invasion et par conséquent, logiquement, EGFR et/ou l'expression de EGFRvIII devrait exposer le malade vers un développement multifocale ou dissémination épendymale.
Or dans la sous catégorie des malades avec glioblastome qui n'ont pas subi de résection totale, la présence d'EGFR ou d'EGFRvIII n'entraine pas un pronostic pauvre.

Les récepteurs d'EGF, EGFR
Les récepteurs du facteur de croissance EGF (non hématopoïétiques) sont des glycoprotéines transmembranaires, ayant un domaine de liaison extracellulaire protéique avec le facteur de croissance EGF puis un domaine intracellulaire d'action, contenant une tyrosine kinase, qui traduit le signal de mutation par l'intermédiaire d'autres molécules jusqu'au noyau pour y induire la transcription de l'ADN. La séquence protéique en acides aminés du domaine extracellulaire du récepteur est connue pour un grand nombre de facteurs de croissance. L'espacement des résidus cystéines permet de classer la structure tertiaire de ces récepteurs en deux catégories le type immunoglobuline en boucle et le type en poches. La connaissance précise des sites de liaison permet la fabrication d'agonistes et d'antagonistes spécifiques synthétiques. Le récepteur et le facteur de croissance EGF sont ensuite internalisé dans la cellule, en général en moins d'une heure. Il se forme un vésicule l'endosome. Pour permettre une nouvelle stimulation continue, la cellule doit reconstituer de nouveaux récepteurs dont la demi-vie n'est que de 4 heures. Les cellules répondent aux stimuli extérieurs par une synthèse accrue de récepteurs.

Rôle en pathologie cancéreuse
La difficulté vient de ce que l'on confond le gène et la protéine. On a pris l'habitude de précéder le gène de c pour cellule et v pour virus. Nous avons donc le gène qui code pour la protéine c-erbB1 code pour HERB1 ou HER1-neu, c-erbB2 code pour HERB2 ou HER2-neu, c-erb3 code pour HERB3 et c-erbB4 qui code pour HERB4. Ces gènes sont situés sur le chromosome 7p. Sa surexpression dans les cancers du sein, du poumon est corrélée à un mauvais pronostic. Des médicaments comme Herceptin ou Iressa ou encore Tarceva empêche la synthèse de ces récepteurs.

Le vaccin Rindopepimut/GM-CSF anti EGFRvIII en essai clinique de phase III pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
Les inhibiteurs de EGFR (HER1) comme Tarceva, Iressa, Erbitux-Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib n'ont jamais eu beaucoup de succès sur le glioblastome.
La société Celldex Thépateutics, Hampton, NJ a commencé en 2011 différents essais avec un vaccin visant EGFRv3. Un essai de phase III est actuellement en cours visant 400 malades dans 200 centres dont plusieurs en France. Les malades qui suivent le traitement standard doivent être EGFRv3 positif pour y participer.
Il s'agit d'un essai en double aveugle avec tirage au sort Rindopepimut ou une solution neutre d'hémocyanine de patelle (KLH).

EGFR et EGFRvIII ne sont pas des marqueurs de survie pour le glioblastome
J Neurosurg. 7 août 2014
Auteurs : Faulkner C1, Palmer UN, H Williams, Wragg C, Haynes HR, P Blanc, DeSouza RM, M Williams, K Hopkins, KM Kurian,. Bristol Genetics Laboratory, Southmead Hospital, North Bristol NHS Trust , Bristol , UK
Résumé
L'analyse d'EGFR et de EGFRvIII sont habituelles à cause de nouveaux vaccins visant EGFRvIII ouverts dans le ROYAUME-UNI. L'activation d'EGFR encouragerait la prolifération cellulaire par activation de MAPK et des chemins PI3K-Akt. EGFRvIII est la variante mutée la plus fréquente qui résulte d'une délétion sur le chromosome 7 de 801bp, qui conduit à un EGFR actif. 50 malades avec glioblastome ont été testés pour amplification EGFR par Fish et immunohistochimie et l'expression d'EGFRvIII par PCR transcriptase inverse (RT-PCR), et immunohistochimie. EGFR et EGFRvIII ont été comparés avec la survie Totale des malades de la cohorte. 22/51 échantillons (43%) étaient positifs pour EGFR, 16/51 (31%) étaient positifs pour EGFRvIII et 13/51 (25%) étaient positifs pour les deux. 9/51 cas (18%) étaient positifs pour EGFR seul, et 3/51 (6%) étaient positifs pour EGFRvIII seul. De EGFR positif, 22/51 (43%) était positif par FISH, 24/51 (47%) était positif par IHC et 2/51 (4%) était discréditants (positif par IHC mais non-amplifié par Fish). De EGFRvIII positif, 16/51 (31%) était positif par RT-PCR, 17/51 (33%) était positif par IHC et 1/51 (2%)discreditant (positif par IHC mais pas par RT-PCR). Ni EGFRvIII ni EGFR ne sont prophétiques pour la survie totale dans cette cohorte. Dans notre cohorte, 25/51 (49%) des glioblastomes, les modifications EGFR ont montré, y compris 16/51 (31%) avec EGFRvIII qu'il y avait une haute concordance entre IHC et Fish (96%) et IHC et RT-PCR (98%) comme méthodes diagnostiques. Ces résultats sont des clés pour sélectionner des malades pour individualiser des malades pour des thérapies anti EGFR.

Pubmed : 25141189