02/10/2023

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L'angiogenèse des tumeurs cérébrales malignes




Angiogenèse

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L'angiogenèse ou la création de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux existants pour nourrir la tumeur

L'angiogenèse, signification
Angiogenèse (grec angeion, vaisseau) : développement de vaisseaux capillaires à partir de capillaires préexistants. Ce processus intervient dans la cicatrisation mais pourrait jouer un rôle dans la formation des cancers.
Hypoxie : diminution modérée de la quantité d'oxygène dans les tissus à la suite d'une réduction dans le sang.
VEGF : Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire appelé aussi facteur de perméabilité vasculaire VPF.
Endothélium : tissu qui recouvre la paroi interne des vaisseaux sanguins et du cœur. La vie d'une cellule endothéliale normale dépasse 1000 jours mais sous l'effet de forts stimulis de VEGF ou b-FGF, elles peuvent proliférer aussi vite que les cellules de la moelle osseuse.
Anoxie
(a privatif, et oxygène) réduction, privation d'oxygène dans les tissus.
Pour en savoir plus sur l'angiogenèse

Celebrex et l'angiogenèse des glioblastomes
Il a été constaté par le Dr Nasser Altorki que la prise de 800mg par jour de Célébrex en 2 fois 400mg matin et soir sur 7 semaines, ajouté à la chimiothérapie avaient réduit de moitié les tumeurs pulmonaires chez 62% des 32 patients. On aimerait la même chose sur les glioblastomes. En tout cas beaucoup d'américains en prennent. Celebrex est un anti-inflammatoire non stéroidien AINS de type Cox-inhibiteur identique au Vioxx qui vient d'être retiré du marché.
Pubmed : 15930356

L'angiogenèse 1ère action
C'est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux existants en réponse à des besoins normaux comme un effort physique ou une cicatrisation. L'activité angiogénique est contrôlée par des facteurs anti (angiostatine, endostatine) ou pro-angiogéniques (VEGF, bFGF).On observe une sécrétion de VEGF, en réaction à l'hypoxie des cellules normales. Dans les tumeurs très volumineuses, on observe une synthèse de VEGF sous la forme d'ARN messager dans les cellules bordant la nécrose centrale, la zone la plus hypoxique, et une synthèse accrue d'ARN messager de son récepteur KDR sur les cellules endothéliales voisines (les cellules endothéliales sont les seules à posséder un récepteur spécifique à VEGF). Ainsi, une proportion plus ou moins importante de l'angiogenèse tumorale serait en rapport avec l'anoxie des cellules cancéreuses. L'angiogenèse, à la suite d'efforts physiques par exemple pourrait provoquer l'apparition d'une tumeur qui ne se développait pas faute de vascularisation, une tumeur sans vascularisation ne dépasse pas 1mm3, elle est dormante. Une tumeur initiale primitive dormante non vascularisée peut rester asymptomatique car les cellules se multiplient à un rythme à peu près équivalent à celui de l'apoptose (mort cellulaire). Si la multiplication cellulaire s'accroît ou si une résistance à l'apoptose s'installe, les cellules au centre de la tumeur deviennent hypoxiques et fabriquent du VEGF et du FGF. A la suite de cette néovascularisation, la tumeur est irriguée et peut se multiplier.

Comment fonctionne l'angiogenèse ?
Sous l'action de facteurs proangiogéniques issus de la tumeur les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux existants synthétisent des enzymes protéolytiques (métalloprotéinases, collagénases) qui vont rompre la membrane basale endothéliale existante, puis les cellules endothéliales prolifèrent et vont fabriquer les éléments constitutifs de la membrane basale du nouveau vaisseau (collagènes, protéoglycanes, etc.), puis les molécules d'adhésion, les sélectines (E,P) les intégrines (IC AM1, IC AM2, VC AM1).

2ème action, la modification génétique

Une mutation génétique des cellules cancéreuses peut entraîner une stimulation de l'angiogenèse et permettre la croissance tumorale. Les cellules tumorales modifieraient l'équilibre subtil entre facteurs favorisant l'angiogenèse et facteurs l'inhibant. L'activation anormale de l'oncogène H-Ras augmente l'expression d'ARN messager pour VEGF. La disparition de la synthèse des inhibiteurs de l'angiogenèse (par exemple la thrombospondine, dont le gène est proche de certains gènes suppresseurs et notamment le p53), expliquerait la vascularisation accrue des tumeurs. Les cellules de la tumeur dormante peuvent perdre des gènes suppresseurs de tumeur, ou inhibiteurs d'angiogenèse et se mettre à sécréter des facteurs angiogéniques, la tumeur ainsi bien oxygénée peut se développer de façon rapide. Les traitements seront différents selon la présence ou non d'une modification génétique comme la délétion de P53 par exemple.

Un mélange des 2 mécanismes
Il semble probable que ces deux mécanismes se retrouvent in vivo. Le phénomène des tumeurs dormantes constitue encore une énigme. La dormance ne signifie pas absence de prolifération mais une prolifération équilibrée par l'apoptose, probablement due à un manque d'oxygène, l'hypoxie. Lorsque d'autres gènes suppresseurs de tumeur comme P 53 sont perdus, on observe une diminution de la sensibilité des cellules à l'hypoxie.

Conclusion
Trois mécanismes semblent se conjuguer pour expliquer la relation entre croissance tumorale et angiogenèse, ce sont les stimulis angiogéniques émis pas les cellules tumorales en rapport avec le manque d'oxygène, l'hypoxie, la production exagérée de facteurs angiogéniques, et la perte des régulateurs de l'angiogenèse par altération génétique

Les anti-angiogéniques sans chimiothérapie ne servent à rien sur les glioblastomes et sur les cancers
La combinaison anticancéreuse de thérapies antiangiogéniques et de chimiothérapie réduisent les cellules souches tumorales de xénogreffes de gliomes malins chez la souris.
Auteurs : Folkins C, homme S, Xu P, Shaked Y, Hicklin DJ, Kerbel RS. Département de recherche moléculaire et cellulaire de biologie, centre des sciences de santé de Sunnybrook, université de Toronto, 2075 avenue de Bayview, Toronto, Ontario, Canada.

Les cellules endothéliales vasculaires ont été identifiées comme des composants critiques des cellules souches neurales, soulevant la possibilité que les cellules souches de tumeur (TSLC) peuvent avoir les mêmes interactions avec la vascularisation voisine de la tumeur pour maintenir leur activité. La rupture d'une place vasculaire de TSLC par une thérapie antiangiogénique a pu avoir comme conséquence la perte des caractéristiques de cellules souches liées à la résistance intrinsèque aux médicaments pour sensibiliser préférentiellement TSLC aux effets de la chimiothérapie. Vu ces possibilités, nous avons étudié l'impact de la thérapie anticancéreuse antiangiogénique sur la fraction de TSLC des tumeurs gliales. Des souris nudes ont reçu des xénogreffes de gliome malin de rat C6 et ont été traitées avec des programmes uniquement antiangiogéniques ou uniquement chimiotiques basse dose ou conventionnel avec la dose maximum tolérée de cyclophosphamide et enfin avec une combinaison d'agents antiangiogéniques et chimiotiques.

Résultats
La thérapie antiangiogénique seule ou la chimiothérapie cytotoxique seule n'a pas réduit la fraction des microsphères tumorales (SFU) dans la tumeur, tandis que tous les groupes de traitement qui ont combiné des effets de médicaments antiangiogéque et la chimiothérapie ont causé une réduction significative de SFU. Ce travail accentue la possibilité d'une extirpation sélective de TSLC en visant le micro-environnement tumoral plutôt que le TSLC directement. En outre, ce travail suggère un effet possible de la thérapie antiangiogénique comme chimiosensibilisateur de TSLC, et représente ainsi un nouveau mécanisme possible pour expliquer la capacité de la thérapie antiangiogénique d'augmenter l'efficacité de la chimiothérapie.
Référence de l'article en anglais
Pubmed : 17440065

Les traitements
Les traitements anti-angiogéniques peuvent inhiber, soit directement VEGF, soit les métalloprotéinases (collagénases MMP1,8,13, gélatinases MMP2,9, stromélisines MMP3,7,10,11) ou les intégrines. La plupart des inhibiteurs de l'angiogenèse sont associés à l'héparine : le facteur plaquettaire 4 ou PF4, la thrombospondine, les facteurs stéroïdiens. Des dérivés synthétiques de l'héparine (cyclodextrine tetradecasulfate) sont en expérimentation clinique pour leur action de dissolution de la membrane basale des capillaires en croissance, sans activité sur celle des capillaires au repos ou des gros vaisseaux
.
Les médicaments anti-angiogéniques, les IB et les AB anticorps, des ihibiteurs de VEGF ou VEGFR
Avastin (bevacizumab)
C'est un anti VEGF mais ce n'est pas un médicament oral. Une intra-veineuse tous les 15 jours, c'est contraignant et il coute cher 3500€ l'injection. Les assureurs américains rechignent à le rembourser même s'il obtient de bons résultats avec Iritonécan-CPT11, on a constaté 50% de réduction de tumeur chez 65% des patients. Campto-Avastin a été validé aux Etats-Unis en seconde ligne des glioblastomes en récidive le 5 mai 2009 par la FDA.
Source

Cediranib-Recentin -AZD2171 et tous les anti-angiogéniques, anti-intégrines et anti-hypoxie

Cediranib-AZD2171-Recentin
Un antiangiogénique oral, un petit cachet 1 fois par jour, 1,5mg/kg. Des résultats spectaculaires avec la chimiothérapie. Ne devrait pas couter très cher car c'est un dérivé de la Quinazoline et être accessible à tous. A supprimé les oèdèmes également rendant inutile la prise de corticoides. Existe déjà sous le nom de Recentin. Nous attendons avant la fin de l'année des essais de phase III Temodal et AZD2171 contre Temodal seul.
Cilengitide
c'est un inhibiteur d'intégrine, en phase 1 sur les glioblastomes.
Ptk787/zk-222584
inhibiteur de VEGF efficace, c'est un produit Novartis, en phase 1.
Rsr-13 (sodium efaproxiral)
Là on essaie d'augmenter la diffusion d'oxygène pour lutter contre l'hypoxie des cellules tumorales par l'hémoglobine, en phase 3
ZD 6474
Un bon produit du grand laboratoire Astra Zeneca concurrencé par AZD2171
SU5416 (semaxanib)
inhibiteurs de VGFR-2 en phase 2.
Thalidomide/Thalomid
Un anti angiogenèse bien connu pour ses malformations sur les enfants.
Pazopanib
C'est un anti VEGF promis lui aussi à un bel avenir. Encore en essai avec chimiothérapie.
Les interférons
La découverte du rôle anti angiogène de l'interféron a-2 a conduit à son utilisation thérapeutique.
Les corticoïdes
Ils sont très actifs, mais leurs effets secondaires sont importants.

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