41ème dossier Asco 2009
2040-Essai de phase I de Pazopanib et Lapatinib chez des patients en récidive de gliomes malins, résultats
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2040)
Author(s): S. N. Frentzas, M. D. Groves, J. Barriuso, D. Harris, D. Reardon, M. C. Curtis, A. B. Suttle, B. Ma, J. J. Lager, J. S. de Bono; The Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; Duke University Medical Center, Durham, NC; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC
L'original
Résumé :
Pazopanib (paz) est un inhibiteur de l'angiogenèse oral qui vise VEGFR, PDGFR, et c-Kit. Lapatinib (lap) est un inhibiteur de tyrosine kinase oral de EGFR (ErbB1) et HER-2 (ErbB2). La Combinaison d'inhibiteurs de VEGFR, PDGFR, et de ErbB1 peut fournir une activité antitumorale synergétique dans le gliome malin. Un essai de phase I avait déterminé le régime optimal toléré (OTR) de paz et lap quand il est donné aux patients avec des antiépileptiques enzyme-induisant (EIACs). Un essai de phase II ayant évalué l'efficacité de paz/lap journalier (400 mg/1000mg) en rechute de gliomes malins de grade 4 gliome pour patients non ou sans EIACs, avait été rapporté précédemment
Méthodes :
Les malades (pts) avec gliomes malins de grade 3 ou 4, sur EIACs, et avec fonction de l'organe adéquate était éligibles. Les doses de paz et lap sont augmentées dans le schéma 3 + 3. L'OTR a été défini comme la plus haute dose de paz/lap avec laquelle pas plus de 1/6 malades n'a une dose limitée par la toxicité (DLT) et que les concentrations de cible sont atteintes.
Résultats :
32 pts ont été inscrits à des doses de paz/lap 1 ou 2 fois par jour en mg, de 200/1500 (N = 4), de 800/1500 (N = 6), de 800/500 (2) (N = 5), de 800/750 (2) (N = 7), de 800/1000 (2) (N = 6), et de 600/1000 (2) (N = 4). Les données de 28/32 patients sont disponibles. Les événements adverses les plus communs (AEs) étaient la fatigue (25%), la diarrhée (25%), le mal de tête (21%), les transaminases ALT en augmentation (18%), la nausée (18%), et l'insomnie (14%). Les caractères hépatiques anormaux étaient réversibles, peu compliqués, et comprenaient l'élévation d'AST (11%), l'hyperbilirubinémie (7%), l'élévation ALT (36%; 7% Gr 3), et l'élévation d'Alk phos (14%). Les DLTs ont été élevées pour les enzymes hépatiques (800/1500; 1 pt), lipase élevé (800/750 (2); 1 pt) et la thrombocytopénie, fatigue, diarrhée, confusion (800/1000 (2); 1 pt). 2 patients ont eu des doses réduites et 3 pts avaient une interruption de dose. À 600 (2)/1000 (2), la concentration minimum de la cible paz, Cmin de 17,5 µg/mL a été accomplie pendant que la concentration moyenne de lap Cmin de 0,447 µg/mL approchait la cible fixée de 0,5 µg/mL. Les meilleures réponses (critères MacDonald) était une réponse partielle PR chez 3 pts (11%) et la maladie stable SD = 8 semaines chez 5 pts (18%). 2 pts restent sur la phase II, à 21 mois (PR) et 23 mois (CR) de thérapie
Conclusions :
La combinaison paz/lap a un profil de la sécurité gérable avec un OTR préliminaire pour les patients avec EIACs de paz au dosage de 600 mg (2 fois par jour)/ lap au dosage de 1000 mg (2 fois par jour). EIACs a diminué les concentrations de paz et lab dans le plasma. Des réponses et de longues périodes sans progression de la maladie ont été observées chez quelques patients dans cet essai de phase I.
Notre avis : résultats à priori modestes

42ème dossier Asco 2009
2041-Essai de phase I de TM 601 intra-veineux dans le glioblastome récurrent, utilisation des IRMs de perfusion pour gérer les effets antiangiogéniques
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2041)
Author(s): N. S. Akella, L. B. Nabors, S. S. Rosenfeld, M. C. Chamberlain, M. M. Mrugala, D. B. Jacoby, A. M. O’Neill; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Columbia University, New York, NY; University of Washington, Seattle, WA; TransMolecular, Inc., Cambridge, MA
L'original
Résumé :
TM601, une chlorotoxine synthétique, est un peptide dérivé de venin du scorpion. In vitro les données démontrent qu'il se lie aux cellules de l'endothélium vasculaire, et limite l'invasion cellulaire. In vivo, l'injection intraveineuse de TM601 a fait baisser la néovascularisation. Basé sur ce travail et les essais cliniques antérieurs qui démontrent la compréhension tumeur-spécifique de 131I-TM601 dans le gliome malin après livraison intraveineuse, IV, cet essai de phase I a commencé avec TM-601 non étiqueté intraveineux
Méthodes :
6 malades avec glioblastome périodique ont été inscrits. Tous les malades ont reçus une dose préalable de 10 mCi de 131I-TM601 pour démontrer la non allergie tumeur-spécifique avant le traitement TM601 à la dose de 0,04 mg/kg IV hebdomadaire pendant 3 semaines sur un cycle de 4 semaines. Le traitement a continué jusqu'à progression de la tumeur. Les malades ont été évalués la semaine 4 de chaque cycle de 4 semaines avec contraste de la susceptibilité conventionnel et dynamique MRI (DSC-MRI) pour répartir la perfusion. Les IRMs anatomique et de perfusion ont été exécutées avant le traitement, 1 jour après l'initiation de la thérapie TM601, et 21 jours après l'initiation de chaque cycle du traitement.
Résultats :
En ce qui concerne la sécurité, il y a eu une hémorragie intratumorale qui a été considérée pour être, peut-être en rapport avec la thérapie. 3 autres événements adverses sérieux considérés pour être sans rapport avec la thérapie ont inclus la progression de la maladie sur la thérapie, une fracture et des calculs rénaux chez un malade avec une histoire de calcul rénal. 2/6 malades dans la première cohorte ont démontré une réduction de plus de 25% dans le courant du sang cérébral relatif (rCBF) et/ou volume du sang cérébral relatif (rCBV) comparé au taux au départ du traitement. Les 2 malades avec amélioration dans LA perfusion IRM avait réponse à TM601 intraveineux étendue.
Conclusions :
TM601 intraveineux, au programme de dose initial, produit des changements mesurables dans les paramètres des IRMs de perfusion qui correspondent avec une réponse clinique. Les paramètres des IRM de perfusion paraissent correspondre avec la réponse clinique à TM601 et sont logiques avec une inhibition de l'angiogenèse.
Notre avis : curieux, cet effet antiangiogénique du venin de scorpion, on ne l'attendait pas

43ème dossier Asco 2009
2042-Essai de phase I sur gliome malin périodique de HSV-1, G207, un virus simplex de l'herpès obtenu par manipulation génétique, suivi par radiothérapie, résultat
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2042)
Author(s): M. Karrasch, G. Y. Gillespie, E. Braz, P. G. Liechty, L. B. Nabors, A. D. Lakeman, C. A. Palmer, J. N. Parker, R. J. Whitley, J. M. Markert; Clinical Research & Development, MediGene, Bavaria, Allemagne; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL
L'original
Résumé :
G207 est un HSV-1 qui a subi une double mutation (suppression des deux loci 134.5 et inactivation par insertion de UL39). La sécurité et l'efficacité d'inoculations intracérébrales de G207 à des malades avec gliomes malins périodiques ont été démontrées dans des essais cliniques antérieurs.
Méthodes :
Dans cet essai de phase I, un total de 1 x 10^9 plaques d'unités (pfu) de G207 ont été administrées par cinq injections stéréotaxiques de 0,2 ml dans chacune des régions du gliome malin périodique définies par IRM, suivi par la radiothérapie focale, 24 heures après l'injection. Les malades inscrits sont des patients avec glioblastome périodique pathologiquement prouvé mais inopérable (GBM) ou astrocytome anaplastique (AA), en progression après la radiothérapie ou la chimiothérapie ou après échec de la radiothérapie externe supérieure à 5 grays.
Résultats :
9 malades ont été traités dans cet essai de phase I. 5 malades en rechute de glioblastome GBM, 4 malades en rechute d'AA. 1 mois après le traitement, 3 malades (3xGBM) ont montré la maladie stable SD, 2 malades (1xGBM, 1xAA) une réponse partielle PR, et 4 malades (1xGBM, 3xAA) la progression de la maladie PD. Les 2 malades avec réponse partielle PR initial (1xGBM, 1xAA) était re-traités avec G207/Irradiation au moment du retour de la tumeur, ce qui a entrainé une seconde réponse partielle, un mois après le re-traitement. Le temps de survie total médian pour tous les 9 malades était de 229 jours (7,6 mois), avec un patient encore vivant. Chez les malades avec glioblastome en rechute, le mOS était de 7,4 mois, chez les malades en rechute d'AA, le mOS était de 9,25 mois. 20 événements adverses sérieux se sont produits dans cette étude, dont seulement 3 étaient possibles/probables en rapport avec G207/irradiation. Dans les régions persistantes de tumeur, le HSV était encore présent, détectable par anticorps polyclonal pour HSV.
Conclusions :
Chez 9 malades en rechute de GBM ou AA, l'inoculation intracérébrale stéréotaxique de G207 suivi par la radiothérapie était faisable, sûr, et a induit des réponses d'une manière clinique pertinente. Le retraitement G207/Irradiation était de nouveau possible et a provoqué des réponses cliniques. La survie totale médiane est supérieure aux données publiées dans cette population patiente. Par conséquent, le développement clinique de G207 dans le glioblastome GBM est médicalement raisonnable.
Notre avis : la différence mOS entre glioblastome et AA est bien faible.

44ème dossier Asco 2009
2043-Essai de phase II d'administration intracrânienne d'oligonucléotide CpG pour les malades avec glioblastome périodique.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2043)
Author(s): R. Ursu, A. Carpentier, P. Metellus, M. Barrie, Y. Meng, F. Laigle-Donadey, A. Tibi, O. Chinot, A. F. Carpentier; Hôpital Avicenne, Bobigny, France; Hopital Lariboisiere, Paris, France; Hôpital la Timone, Marseille, France; Hôpital Pitié-Salpêtrière , Paris, France; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; AGEPS, Paris, France
L'original
Résumé :
CpG-ODN sont des oligodéoxynucleotides immunostimulants qui contiennent des motifs CpG. Quand on les injecte localement, ils peuvent induire une réduction de la tumeur dans les modèles animaux. Dans un essai de phase I, des infusions intra-tumorales de CpG-ODN chez les malades avec glioblastome ont été bien tolérées jusqu'au dosage de 20 mg. Cet essai multicentrique de phase II a été conçu pour étudier l'efficacité et la tolérance d'un traitement local par CpG-ODN chez les malades avec glioblastome périodique.
Méthodes :
Les malades avec GBM périodique se produisant au moins trois mois après la radiothérapie et précédemment traité avec au moins un régime de chimiothérapie a reçu 20mg de CpG - ODN (CpG-28) par livraison convection-rehaussée. Le pourcentage de malades sans progression de la tumeur à 6 mois après l'inclusion était le point fondamental. Les points secondaires étaient la tolérance, la survie, et la réponse radiologique.
Résultats :
34 malades ont été inscrits dans deux centres et 31 malades ont reçu le traitement. La survie sans progression à 6 mois PFS 6 était de 19%. Une réponse partielle et 3 réponses mineures ont été observées. 8 malades (24%) était vivants après 1 année, et 5 malades (15%) étaient vivants 2 ans après inclusion. La survie totale médiane était de 28 semaines. Le traitement a été bien toléré. Parmi 6 malades étudiés, l'analyse pharmacocinétique de CpG-28 dans le sang était hétérogène. CpG-28 a atteint jusqu'à 79 ng/mL à la fin de l'infusion chez un patient. Le retour à concentration de la ligne de base s'est produite autour de 70 heures après le début de l'infusion. Les évaluations de la demi-vie étaient d'aligner les variables de 3 à 24 heures. La région moyenne sous la courbe du temps de la concentration du plasma (AUC) a varié de 0,07 à 0,65 µg hr/ml .
Conclusions :
CpG-28 a induit quelques cas de réponses radiologique, mais l'impact sur le PFS de 6 mois était minime dans cette population. Cependant, la présence de survivants à long terme suggère que ce traitement a pu être salutaire pour quelques malades dont les caractéristiques moléculaires ou cliniques restent à définir.
Notre avis : un bon essai de 3 grandes équipes françaises. Le PFS 6 ne plaide pas en faveur de Cpg-ODN pour tenter une phase III malgré les bons résultats chez quelques rares patients.

45ème dossier Asco 2009
2044-Essai de phase II d'Avastin (Bevacizumab), agent seul, donné toutes les 3 semaines pour gliomes malin périodique.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2044)
Author(s): J. Raizer, S. Grimm, L. Rice, K. Muro, J. Chandler, C. Tellez, A. L. Mellot, S. Newman, M. K. Nicholas, M. Chamberlain; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL; University of Chicago, Chicago, IL; University of Washington, Seattle, WA
L'original
Résumé :
De plus en plus, des traitements ciblés, spécifiques sont utilisés dans le traitement des gliomes malins (MG). Parmi les traitements ciblés, Avastin (Bevacizumab) paraît très prometteur quand il est combiné avec Campto (CPT-11). Comme CPT-11 a une activité modeste dans le gliome malin MG périodique, un essai de phase II avec Avastin, agent seul, toutes les 3 semaines avec gliome malin MG périodique a été exécuté.
Méthodes :
Tous les malades (pts) devaient signer le consentement éclairé sauf 6 pts traités dans un site différent. Tous les pts devaient avoir au moins une rechute pour les 16 premiers patients et 2 rechutes ont été acceptées après amendement du protocole. Les critères d'inclusion ont été des patients de plus de 18 ans, KPS> 60, sur antiépileptique non-enzyme induisant, moelle osseuse normale, foie et fonction rénale normale, protéine d'urine et créatinine normales. Un IRM avec perfusion a été fait à la ligne de base (si le malade consentait) et ensuite toutes les 6 semaines. Les malades ont été répartis selon les critères de Macdonald et maintenu sur l'essai jusqu'à la progression de la tumeur ou toxicité. Le dosage d'Avastin (Bevacizumab) était de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Résultats :
61 malades (35 hommes, 26 femmes), 50 glioblastomes GBM, 5 astrocytmes anaplasique AA, 6 AO/AOA) avec un âge médian de 51 ans ont été traités. Le nombre médian de doses était de 4 (gamme 1-18). Le PFS-6 était de 32% (Le PFS médian était de 3,9 mois, L'OS médian était de 6,6 mois). La meilleure réponse radiographique étaient 0% de réponse complète CR, 25% de réponse partielle PR et 50% de maladie stable SD. Des niveaux 3+ de toxicités étaient les hémorragies intracraniennes non-fatales (1), la perforation gastro instinale GI fatale (1), DVT (1), fatigue (4), le saignement rectal (1), la faiblesse (1).
Conclusions :
Bevacizumab comme agent seul donné toutes les 3 semaines à 15 mg/kg est efficace et sûr pour le gliome malin MG périodique. Le PFS-6 observé et l'OS est inférieur aux résultats rapportés par les régimes d'Avastin administrés chaques 2 semaines. Cette différence peut être en rapport avec sélection patiente.
Notre avis: cela confirme, une nouvelle fois, qu'Avastin doit être donné à 10 mg/kg tous les 15 jours et non 15 mg/kg toutes les 3 semaines, ce qui peut, en dosage, être équivalent mais qui ne l'est pas en efficacité.

46ème dossier Asco 2009
2045-Essai de phase II d'Avastin (Bevacizumab) plus Tarceva (Erlotinib) pour gliomes malins périodiques.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2045)
Author(s): S. Sathornsumetee, A. Desjardins, J. J. Vredenburgh, J. N. Rich, S. Gururangan, A. H. Friedman, H. S. Friedman, D. A. Reardon; Duke University Medical Center, Durham, NC
L'original
Résumé :
Avastin (Bevacizumab) (B), est un anticorps monoclonal qui neutralise VEGF et qui a montré une activité comme agent seul ou en combinaison avec une thérapie cytotoxique sur les gliomes. Tarceva (Erlotinib) (E), est un inhibiteur tyrosine kinase de EGFR qui a une activité antitumorale dans quelques gliomes malin (MG). B plus E a été associé avec un avantage clinique dans plusieurs tumeurs solides. Nous avons exécuté un essai de phase II, bras unique pour évaluer l'efficacité de B et E chez les malades avec gliome malin MG périodique.
Méthodes :
Le point final était la survie sans progression à 6 mois (PFS-6). La réponse radiographique, la pharmacocinétique et les biomarqueurs corrélatifs étaient les points secondaires. E a été administré oralement tous les jours à 200 mg pour les malades sur antiépileptiques enzyme-induisant (EIAC) et à 500 mg pour malades sur EIAC. Tous les malades ont reçu Avastin en intraveineuse à 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Les critères d'éligibilité étaient les patients de plus de 18 ans, le KPS = 60, un délai supérieur à 4 semaines depuis la chirurgie, radiothérapie externe XRT ou chimiothérapie. Les malades avec plus de 3 progressions antérieures, sous anti-coagulants ont été exclus.
Résultats :
56 malades avec gliome malin MG périodique (n = 24 glioblastomes n = 32 gliomes anaplasiques) étaient évaluablest. Les PFS-6 étaient de 25% pour glioblastome GBM et de 50% pour gliome anaplasique AGs. Il n'y avait aucune différence de survie entre les malades EIAC et non-EIAC. Le manque de réflexion (54% de niveau 1-2 et 38% de niveau 3) était l'effet secondaire le plus commun. La nausée, diarrhée, et la fatigue était communes mais principalement en niveau 1-2. Les effets secondaires sérieux étaient 2 malades, une embolie pulmonaire chez un malade et l'autre malade, une perforation intestinale, le saignement gastrique, ou le saignement de nez. Les analyses pharmacocinétiques et les profils de biomarqueurs sont en cours.
Conclusions :
Pour les malades avec gliome lourdement prétraité, Avastin (Bevacizumab) plus Tarceva (Erlotinib) est bien toléré et est associé avec des avantages antitumoraux encourageants.
Notre avis : Tarceva (Erlotinib), un chouchou de HS Friedman

47ème dossier Asco 2009
2046-Bevacizumab plus Etoposide chez les malades avec gliome malin périodiques, résultats définitifs d'un essai de phase II
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2046)
Author(s): D. Reardon, A. Desjardins, J. J. Vredenburgh, S. Gururangan, K. B. Peters, J. A. Norfleet; Duke University Medical Center, Durham, NC
L'original
Résumé :
Un avantage thérapeutique considérable a été observé sur le gliome malin périodique (MG) chez malades traités avec Avastin (Bevacizumab) (BV), un anticorps monoclonal qui neutralise le facteur de croissance de l'endothelium vasculaire (VEGF) avec ou sans chimiothérapie. Dans cette étude, nous évaluons l'efficacité d'Avastin (Bevacizumab) BV plus Etoposide (VP16) (E), un inhibiteur de topoïsomerase, parmi les malades avec gliome malin MG périodique
Méthodes :
Les malades périodiques sans plus de trois épisodes antérieurs de rechute sont éligibles, pendant que ceux avec traitement BV antérieur ou hémorragie intracrânienne sont exclus. Le point fondamental est la survie sans progression à 6 mois (PFS-6). BV est dosé intraveineusement toutes les deux semaines à 10 mg/kg. Etoposid est administré oralement tous les jours à 50 mg/m2 21/28 jours sur un cycle de 28 jours.
Résultats :
59 malades (GBM, n = 27; MG, grade III, n = 32) avec une médiane de 2 progressions antérieures ont été inscrits. Avec un suivi médian de 45 semaines, la survie totale médiane (OS) pour GBM et malades avec grade III de MG étaient de 46 et 47 semaines, pendant que les PFS-6 étaient de 44% et 40,6%, respectivement. Les toxicités les plus communes étaient des neutropénies (41%), la fatigue (22%), et l'infection (20%) et de niveau 2 dans la plupart des cas. Un malade a développé une hémorragie intracânienne de niveau 1 et 1 malade avait un niveau 4 de perforation gastrointestinale GI.
Conclusions :
La combinaison de Bevacizumab et Etoposide est bien tolérée chez les malades avec gliome malin MG périodique et est associée avec un avantage anti tumoral encourageant. L'essai est complet.
Notre avis : c'est du réchauffé, les résultats ont déjà été présentés par HS Friedman l'an passé qui ne voit aucune différence de résultats entre Campto-Avastin et Etoposide-Avastin, Campto et Etoposide sont 2 antitopoisomérases quasiment identiques.

48ème dossier Asco 2009
2047-Essai de phase II de XL184 chez les malades (pts) avec glioblastome progressif (GBM) en 1ère ou 2ème rechute.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2047)
Author(s): J. F. De Groot, M. Prados, T. Urquhart, S. Robertson, Y. Yaron, A. G. Sorensen, A. Norton, T. Batchelor, J. Drappatz, P. Wen; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Exelixis, Inc., South San Francisco, CA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
L'original
Résumé
XL184 est un inhibiteur puissant de MET, RET, KIT, and VEGFR2. Des niveaux élevés de VEGFR2 et de son ligand VEGF sont trouvés dans les glioblastomes GBM. Des niveaux élevés de MET and KIT correspondent avec de pauvres pronostics chez les patients avec glioblastome. Le traitement avec XL184 résulte en une inhibition forte des glioblastomes GBM dans les modèles précliniques.
Méthodes :
C'est un essai de phase II qui étudie 46 pts avec glioblastome GBM périodique qui a reçu XL184 au dosage de 175mg oralement chaque jour. Les objectifs fondamentaux sont la survie sans progression à 6 mois (PFS6) et la sécurité. Les objectifs secondaires incluent le taux de réponse (par Critères MacDonald), la durée de réponse, la survie totale, les paramètres pharmacocinétiques, la prise d'images vasculaire, et les changements dans l'usage des corticoïdes.
Résultats :
Comme au 6 janvier 2009, 46 pts ont été inscrits. Au moins 1 post ligne d'estimation de la tumeur à 4 semaines était disponible pour 26 pts. De ceux-ci, 17 pts n'avaient pas reçu de thérapie antérieure (patients naifs) avec un médicament anti angiogénique, alors que 9 pts avaient reçu la thérapie antérieure avec Bevacizumab (n = 6), Vandetanib (n = 2), ou VEGF-TRAP (n = 1). 6 pts ont éprouvé un total de 9 niveaux 3/4 d'évènements adverses SAEs qui incluent l'élévation de la Troponine et la myocardite (n = 1), la déshydratation, la nausée, et la fatigue (n = 1), l'élévation des transaminases ALT (n = 1), l'embolie pulmonaire (n = 2); et l'hémorragie cérébrale (n = 1). 24/46 patients (52%) ont nécessité une interruption de la dose ou une réduction en raison d'évènements adverses. Basé sur les prises de contraste, 10 patients (38%) avait une réponse radiologique supérieure à 50% par rapport au début du traitement et 1 patient avait même une réduction de 100%. 9 patients (35%) avaient des changements allant de +24% et -49%. 7 patients (27%) avaient un changement >= 25% dans l'augmentation de la tumeur. Des 17 patients qui n'avaient pas reçu de traitement préalable antiangiogénique, 9 (53%) avait une meilleure réponse radiologique de >= 50% réduction dans le volume de la tumeur. 1 pt avec la thérapie du Vandetanib antérieure a éprouvé une meilleure réponse radiologique de >= 50%. Des 4 pts avec un suivi > 6 mois, 3 restent sur étude avec une réponse radiologique soutenue.
Conclusions :
XL184 à une dose orale quotidienne de 175 mg, a démontré une activité substantielle chez les patients avec glioblastome GBM progressif ou périodique. Des mises à jour de sécurité et d'efficacité, incluant PFS6 et taux de la réponse seront prochainement rapportées.
Notre avis : pas mal ce petit produit testé sur les carcinomes en 2006 et donné en France pour remplacer la thyroïde.

49ème dossier Asco 2009
2048-Utilisation de prise d'images neurovasculaire chez les malades avec glioblastome GBM pour mesurer les changements physiologiques après traitement de XL184, un inhibiteur de tyrosine kinase à récepteur multiple, résultats d'un essai de phase II.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2048)
Author(s): A. G. Sorensen, D. Jenning, M. Wang, O. Andronesi, P. Chen, M. Prados, P. Wen, E. Jackson, S. Cha, J. deGroot; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; UCSF, San Francisco, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; UT M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX
L'original
Résumé
Le traitement des glioblastome périodiques en visant VEGF fait l'objet d'une attention récente. Bevacizumab (bev) ou Cediranib bloquent VEGFR et cela s'observe sur l'IRM dès le jour 1. Les premiers changements sur IRM peuvent correspondre avec un résultat clinique. XL184 est un médicament oralement inhibiteur de MET, RET, KIT, and VEGFR2. MET et VEGFR2 ont été montrés pour jouer des rôles importants dans l'angiogenèse de la tumeur. Dans les modèles précliniques, l'inhibition simultanée de MET et VEGFR2 avec XL184 a résulté en réduction importante de la vascularisation de la tumeur qui est qualitativement différente de ce qui est observé avec les autres médicament antiangiogéniques.
Méthodes :
C'est un essai de phase II multicentrique qui étudie de XL184 chez 46 pts en rechute de glioblastome GBM progressif avec comme point fondamental, la survie sans progression à 6 mois et la sécurité qui a terminé les inscriptions (C'est l'essai précédent). La neuroimagerie vasculaire y compris DCE-MRI, CBV/CBF, diffusion, et la spectroscopie par IRM (MRS) sont exécutés chez les pts GBM traités avec XL184. Les volumes de la lésion sont aussi calculés. Les estimations sont par rapport à ligne de base, 24 heures après, puis à 4 semaines et à 8 semaines. Comme au 1er janvier 2009, 38 pts ont subi la prise d'images. Dans tous les 9 pts avec prise d'images disponible à jour 28, les baisses dans la dimension de la tumeur ont été vues sur post Gd T1 ( 51%, SD 31%, et FLAIR (53%, SD 20%,) qui correspondait avec un effet antivasculaire, anti-oedème. Chez 11/14 patients, la baisse du volume sur T1 était visible dès le jour 1 (20%, SD 12%), logique avec les changements rapides vus dans l'inhibition de VEGF. 2/3 patients qui n'avaient pas de diminution le jour 1 avaient été prétraités avec Bevacizumab. Les patients traités avec les autres inhibiteurs de VEGF (Vandetanib, VEGF-TRAP) ont répondu de la même façon que les patients naifs (ceux qui n'avaient pas reçu de traitement antivasculaire antérieurs), les jours 1 et 28. Les mesures de Ktrans chez 5 patients ont montré une baisse de 79% (SD 13%). Les IRMs des 3 patients ont montré une augmentation du ratio NAA/Choline (10-100%) entre la ligne de base et le jour 28, et une baisse dans les niveaux de lipide (50-100%), qui suggére une inhibition de la progression de la tumeur.
Conclusions :
Le traitement avec XL184 résulte en baisses considérables dans le volume de la lésion et de Ktrans le jour 1 et même des plus grandes baisses à jour 28, qui suggère une activité biologique dans le glioblastome GBM.
Notre avis: on devrait en reparler bientôt, prometteur

50ème dossier Asco 2009
2049-Essai de phase II de corrélation moléculaire par analyse au biomarqueur du plasma dans le traitement avec XL184 chez les malades avec glioblastome progressif ou périodique (GBM).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2049)
Author(s): S. DePrimo, B. Wu, S. Huang, R. Bautista, B. Cancilla, V. Vysotskaia, J. De Groot, M. Prados, R. Buller, P. Wen; Exelixis, Inc., South San Francisco, CA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
L'original
Résumé :
XL184 est un inhibiteur oral MET, RET, KIT, et VEGFR2. VEGFR-2 a une activité antitumorale forte dans les modèles précliniques de glioblastome GBM. D'une manière clinique, des niveaux élevés de MET, KIT, VEGFR2 et VEGF-A sont trouvés dans le glioblastome GBM où les niveaux de MET et KIT correspondent avec un pronostic pauvre. L'essai XL184-201 est un essai sur glioblastome GBM dont l'inscription est terminée de 46 patients, lequel a nécessité une collection de tumeurs archivées et des échantillons due plasma. L'activité clinique encourageante de XL184 dans cette étude est le sujet d'un résumé séparé (voir les 2 sujets précédents sur cet essai).
Méthodes :
Les profils des tumeurs se sont concentrés sur les modifications génomiques qui prévalent dans les glioblastomes, dérégulation dans les clés des chemins de signalisation, cibles de XL184. Les échantillons du plasma ont été analysés avec ELISA. La corrélation des résultats avec les observations cliniques est un objectif secondaire d'étude XL184-201.
Résultats :
Les estimations du génotype de la tumeur a inclus EGFR et le nombre de copies de KIT; PTEN, PIK3CA, PIK3R1, et NF, aussi bien que la méthylation des promoteurs de MGMT et PTEN. Les résultats sur les 12 premiers cas indiquent des variations de séquences et de fréquences comparables à ce que l'on trouve dans la littérature. L'analyse IHC de MET, RET, et de l'expression de la protéine VEGFR-2 a aussi été exécutée. Dans ~ 80% des échantillons, les cellules de tumeur étaient positives pour MET avec une petite fraction positive pour RET et VEGFR-2 (42% et 58%, respectivement). RET et VEGFR-2 ont souvent été observés dans les vaisseaux sanguins tumeur-associés, alors que le signal RET a été plus limité dans les vaisseaux sanguin (33%). l'analyse préalable des biomarqueurs a établi une modulation considérable de niveaux du plasma de VEGF-A, sMET, sVEGFR-2, sKIT, and PlGF, logique avec les multiples effets sur la cible. Une réponse objective a été observée dans la présence ou l'absence dans la tumeur d'amplification EGFR, de mutation PTEN, et de méthylation du promoteur MGMT. La valeur prophétique potentielle de ces marqueurs et d'autres est en cours d'examen.
Conclusions :
Les biomarqueurs du plasma confirment l'activité pharmacodynamique de XL184 dans le glioblastome GBM avancé où une activité clinique a été observée. Après analyse complétée de l'ensemble des d'échantillons biologiques et avec les données cliniques actualisées, les marqueurs prophétiques pour l'activité clinique de XL184 seront réévalués.
Notre avis : XL184 fait l'objet de toutes les attentions et toutes les analyses pour ne rien laisser au hasard.

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