MGMT module l'angiogenèse du glioblastome et la réponse au Sunitinib, inhibiteur tyrosine kynase

Actualité n° 298 du 24/02/2010

Actualité précédente 297

Actualité suivante 299

Retrouver l'article original

M Chahal, Xu Y, Lesniak D, Graham K, K Famulski, Christensen JG, M Aghi, Jacques UN, Murray D, Sabri S, Abdulkarim B., Département d'Oncologie (M.C., Y.X., D.L., K.G., A.J., D.M., S.S., Université d'Alberta, Alberta, Canada, Unité de la Recherche d'oncologie, Pfizer Recherche Globale et Développement La Jolla Laboratoires (J.G.C.) et Département de Neurochirurgie, Université de Californie San Francisco (M.A.), San Francisco, Californie.

Les inhibiteurs d'angiogenèse tel que le Sunitinib, représentent une stratégie prometteuse pour améliorer la réponse thérapeutique au glioblastome. Dans cette étude, nous avons utilisé une lignée cellulaire de glioblastome humain U87 MG que nous avons modifié MGMT par l'inhibiteur O6-Méthyle Guanine Méthyle Transférase, et obtenir des tumeurs MGMT- et MGMT+ (U87/MGMT) pour étudier si l'expression de MGMT affecte la réponse à Sunitinib. Nous avons montré que l'addition de Sunitinib à la thérapie standard de la radiothérapie+Temodal journalier a amélioré considérablement la réponse tumorale des tumeurs MGMT+ mais pas celle des cellules MGMT-. Nous avons observé des altération de gène qui profilent l'angiogenèse aussi bien que des variations de plusieurs récepteurs tyrosine kinase visés par sunitinib. Les cellules MGMT-Positives ont affiché de plus hauts niveaux du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 1 (VEGFR-1) comparé avec les cellules standard U87/EV, alors qu'ils ont affiché des niveaux diminués de VEGFR-2. L'épuisement de MGMT par O(6)-benzylguanine a suggéré que l'expression de ces récepteurs étaient en rapport directement avec le statut de MGMT. Aussi, nous avons montré que l'expression de MGMT était associée avec une augmentation dramatique dans le ratio VEGFR-1/VEGFA soluble, suggérant de cette façon une baisse d'activité de VEGFA et un changement vers un profil anti-angiogénique.
L'angiogenèse réduit le potentiel des cellules MGMT-Positives est supporté par :
1- La capacité moindre des facteurs sécrétés pour la formation in vitro des microtubules endothéliaux.
2- La faible tumorigénicité in vivo comparée avec les cellules MGMT-Négatives.
Notre étude est la première montrer un lien direct entre expression l'expression de MGMT et l'angiogénicité diminuée ainsi que la tumorigénicité des cellules de glioblastome et suggère que la combinaison de Sunitinib avec la radio-chimiothérapie standard est une stratégie alternative pour les malades avec glioblastome et des tumeurs MGMT-Positives.

E87/EV : groupe de référence

Pubmed : 20179017