Les nouvelles thérapies améliorent la survie des malades avec glioblastome

Actualité n° 290 du 29/01/2010

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Les nouvelles thérapies améliorent la survie des malades avec glioblastome. Les experts ont consenti que c'est une époque innovatrice dans le traitement des gliomes.

Bien que les gliomes et glioblastomes ne soient pas les cancers les plus fréquents, avec 10.000 nouveaux cas aux États-Unis chaque année (3.000 en France), ils sont parmi les plus mortels. La survie médiane des patients avec ces tumeurs est entre 12 et 15 mois après le diagnostic.

Cependant, un article récent dans Les New York Times a estimé que le pourcentage des malades qui survivent à 2 ans de diagnostic du glioblastome a plus que triplé dans les 5 dernières années, passant de 8% à 25%, pour une grande part à cause de l'usage de temozolomide (Temodal, Schering Plough) plus radiothérapie comme traitement. Ceci en addition avec les progrès accomplis avec bevacizumab (Avastin, Genentech), un inhibiteur antiangiogenique de VEGF. Les moyens de recherche et les options de traitement des gliomes sont maintenant plus passionnantes qu'elles ne l'ont été ces 20 dernières années, d'après le Dr Howard Fine.

“J'ai traité des glioblastomes depuis approximativement 22 ans. J'ai soigné près de 20.000 malades,” a précisé le Dr. Fin, chef de la neuro-oncologie au Centre de recherche de l'Institut National du Cancer. “Les choses que j'ai observé dans ma clinique ces 4 dernières années ont fait s'envoler tout ce que j'avais fait les 18 années antérieures de ma carrière.”

Bevacizumab a reçu l'approbation accélérée pour le traitement des malades en récidive de glioblastome en mai 2009. En plus des gains dans la survie à 2 ans jamais observés avec l'usage de temozolomide (Temodal), les résultats de plusieurs essais de phase II avec bevacizumab (Avastin) ont montré des améliorations dans survies sans progression PFS et les taux de la réponse objectif.
Note GFME :
Résultats des essais
1-Vredenbourg 2007 35 patients, Campto-Avastin, 57% de répondeurs, 46% de survivants sans progression 6 mois après le début de ce traitement.
2-Chen 2007, 21 patients, 38% de répondeurs, survivants sans progression à 6 mois non communiqués
3-Cloughesy et Friedman 2008/2009 167 patients, Campto seul ou Campto-Avastin, 28,2% de répondeurs avec Avastin seul et 37,8% de répondeurs avec Campto-Avastin, 42,6% de survivants à 6 mois sans progression et 50,3% avec Campto-Avastin
4-Kriesl, 2009, 48 patients, Avastin seul et Campto-Avastin à la récidive, 35% de répondeurs, 29% de survivants sans progression à 6 mois.
Source

Traditionnellement, la survie sans progression PFS à six mois pour les glioblastome en récidive est approximativement de 9% à 21%, et la réponse objective est de moins que 10%. D'après les résultats publiés dans le Journal d'Oncologie Clinique en octobre 2009, les malades avec glioblastome en récidive avaient une survie sans progression PFS à 6 mois de 42.6% avec bevacizumab (Avastin) seul et 50,3% avec bevacizumab plus irinotecan (Campto-Avastin).

Henry S. Friedman, MD, et ses collègues qui ont mené l'essai ont précisé que la survie sans progression PFS à 6 mois a dépassé les 15% attendus, taux supposé seul pour la chimiothérapie de sauvetage avec irinotecan (Campto). En outre, le taux de réponse objectif était 28,2% dans le groupe du bevacizumab seul et 37,8% dans le groupe bevacizumab plus irinotecan (Campto-Avastin).

Mais en dépit de ces résultats prometteurs, il reste encore beaucoup d'interrogations sur le traitement avec bevacizumab, pour le Dr. Patrick Y. Wen, MD, professeur associé de neurologie à École de médecine de Harvard dans Review de Thérapie Anticancer en septembre 2009. Il écrit que le coût de bevacizumab est une question économique qui a besoin d'être résolu, et que bien que bevacizumab ait clairement des avantages, ils peuvent être transitoires, et que le PFS amélioré associé aux médicaments peuvent ne pas toujours se traduire dans une survie totale améliorée.

Bevacizumab et les médicaments semblables réduisent clairement les tumeurs, précise le Dr. Wen a dit à HemOnc Today, mais ils n'ont pas été démontrés pour détruire les tumeurs. “Essayer de comprendre les mécanismes de résistance pour améliorer les thérapies est un vrai défi,” a-t-il précisé. “C'est probablement maintenant la région la plus brûlante de la neuro oncologie.”

Immunologie

En plus du temozolomide (Temodal) standard et le bevacizumab (Avastin) récemment approuvés, il y a plusieurs autres thérapies, tel que les vaccins qui sont des espoir pour les experts qui en ont parlé au HemOnc le 25 janvier 2010. Les Drs Friedman, James B. Powell Jr. Professeur de Neuro-Oncologe au Duke pensent qu'on est sur le point d'un traitement.

“Je crois que le temozolomide (Temodal) a fait un petit pas en avant. Je crois aussi que bevacizumab (Avastin) fera un plus grand pas en avant. Et je crois encore que les vaccins feront un autre pas en avant” a précisé le Dr. Friedman. “Il y a un une minorité croissante de malades qui paraissent être guéris de cette maladie. Dans les prochaines 5 années, j'espère voir une augmentation majeure dans la survie totale servie par Avastin en médiateur, et peut-être par un vaccin aussi en médiateur aussi bien.”

En 2008, le Dr. Charron et ses collègues ont publié des résultats dans Recherche du Cancer d'un essai de phase II d'un vaccin sur le glioblastome. 34 malades avec glioblastome et 10 participants sains ont suivi une vaccination avec leurs propres cellules dendritiques de tumeur dendritic lysate-battues au Centre médical Cedars-Sinai. Les chercheurs ont dit qu'ils espéraient que le vaccin stimulerait le système immunitaire de l'hôte pour générer un effet cytotoxique spécifique par les lymphocytes T en réponse contre les cellules de la tumeur du mesothéliome, en résultant la lyse cellulaire. Les points finaux fondamentaux étaient le temps à progression et la survie totale.

Le temps à survie chez les malades qui ont répondu au vaccin était de 642 jours comparés avec 430 jours pour les non-répondeurs. Le temps à progression était de 308 jours chez les répondeurs au vaccin comparé avec 167 jours pour les non-répondeurs. Les chercheurs ont trouvé que ce temps à survie et le temps à progression chez les patients avec glioblastome vaccinés se comparait favorablement aux malades traités avec les thérapies dans vaccin à Cedars-Sinai pendant le temps de l'essai.

Comme dans les premiers essais, le vaccin a été trouvé pour être sûr et bien toléré; il n'y avait aucun niveau 3 ou 4 d'effets secondaires de toxicité.

Henry S. Friedman

“Nos conclusions valident le post vaccin en chimiosensibilisation sur le glioblastome par les réponses immunitaires T-Cellule vaccin-induites,”. Le Dr. Charron et ses collègues ont écrit. “Il devrait être noté en conclusions qu'il est possible de combiner la vaccination avec les régimes chimiothérapeutiques, et rendre des vaccins accessibles à plus de malades peut les aider à maximiser les avantages cliniques vaccin-induit, servi de médiateur pour le glioblastome.”

Parmi les essais courants dans l'immunothérapies pour glioblastome, les chercheurs de L'Université de Texas M.D. Anderson Cancer Centre mène actuellement un essai pour analyser WP1066, un inhibiteur STAT3 oralement délivré. Le but ultime est de déterminer si l'inhibition de STAT3 peut tuer des cellules du glioblastome directement et stimuler le système immunitaire pour attaquer les cellules tumorales.

Friedman a dit il y a des plusieurs vaccins qui subissent le procès clinique. Le CDX-110 de Pfizer, un vaccin, avec un antigènespécifique, autologue, gliome-associé dendritique peptide-battu, est fait des recherches par le Dr. Linda M. Liau, au Centre Jonsson du Cancer à UCLA. Un autre est le vaccin de cytomégalovirus atténué qui est développé à Duc. Le Dr. Friedman a dit qu'il espère, parce que les vaccins représentent une stratégie différente pour les glioblastomes.

Le Dr. Wai-Kwan Alfred Yung, neuro oncologue à M.D. Anderson, a dit que les vaccins sûrs seront une stratégie viable dans le futur proche.

“L'immunothérapie devrait être notre objectif. Nous devrions mettre probablement plus d'effort et faire plus de recherche dans des vaccins explorateurs,” a-t-il ajouté. “Il y a eu beaucoup d'essais à ce jour dans les vaccins, mais d'après les premiers résultats, aucun ne ressort.”

Thérapies moléculairement visées

Les thérapies moléculairement visées reflètent la réalité que les cellules tumorales sont différentes des cellules normales en raison de mutations, et donc cette classe de médicaments est sélective contre la cellule tumorale et pas sur la cellule normale.

“Cette théorie a été appliquée depuis longtemps, mais pour la première fois, nous voyons bien, pas seulement chez les souris et les rat que nous étudions, mais aussi dans nos essais sur les patients, que ces médicaments peuvent changer réellement le cours de la maladie et que la tumeur peut régresser par un chemin qui n'avait jamais été observé auparavant,” précise le Dr. Amende “Ces médicaments représentent une façon plus rationnelle de traiter le cancer par opposition à ce qui se faisait par le passé et encore aujourd'hui, où le traitement standard contre le cancer est composé de poisons, des agents cytotoxiques standard, chimiothérapie ou radiothérapie.”

L'inhibiteur de VEGF, bevacizumab paraît être le plus connu et la plupart ont essayé ce traitement. Des essais de phase II ont montré que seul et en combinaison avec irinotecan, le bevacizumab était efficace et bien toléré par les malades avec glioblastomes.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR est amplifié en gros, chez 50% des glioblastomes et surexprimé dans beaucoup de gliomes malin. Sans se soucier du statut de l'amplification, les résultats ont montré que la présence d'EGFRvIII est un facteur pronostique indépendant pour une faible survie. Cela paraîtrait suggérer un rôle pour EGFR dans la pathogénie du gliome et offrir une chance aux thérapies en voie de développement qui visent EGFR.

Cependant, les Drs Sathornsumetee et ses collègues ont conclu que gefitinib (Iressa, AstraZeneca) inhibiteur de la kinase du récepteur EGFR avait un impact minime sur la réponse radiographique. Les résultats d'essais qui ont évalué un autre ihibiteur EGFR kinase, erlotinib (Tarceva, OSI), a montré des taux de la réponse de 6% à 25%, mais plus de médicament n'a eu aucun impact clair sur la survie.

“Nous avons fait des essais avec erlotinib dans le gliome et il y a eu un taux de la réponse de 10%. Mais avoir juste la présence de EGFR ou avoir un EGFR actif sur les cellules de la tumeur n'est pas suffisant pour prédire qui sont les 10% qui vont répondre. C'est beaucoup plus complexe que cela,” précise le Dr. Amende. “Nous ne sommes pas encore au point pour comprendre cette complexité. C'est plus que de trouver le bon biomarqueur, sélectionner les bons malades pour le bon médicament. Trouver ce biomarqueur qui identifie celui qui répondra à ces médicaments est encore en cours et sera un travail important.”

Chemins moléculaires

L'autre cible des thérapies moléculaires est de trouver des traitements qui bloquent les chemins de signalisation moléculaires qui soutiennent les tumeurs. Le Dr. Wen précise que parce que les cellules souches tumorales ont une importance particulière dans les glioblastomes, la compréhension des chemins moléculaires suivis par ces cellules souches est d'une importance cruciale pour traiter cette maladie.

Actuellement, les essais d'inhibiteurs ont exploré les chemins de signalisation Noch et Sonic Hedgehog. Le Dr. Wen a précisé qu'il y a un facteur de transcription appelé OLIG2 qui est supposé très important dans les gliomes car ces cellules en contiennent. En trouvant le moyen d'inhiber OLIG2 peut être une stratégie thérapeutique importante, mais elle n'est pas possible maintenant d'une manière clinique disponible.”

D'après le Dr Amende, cibler ces chemins représente une nouvelle façon de traiter le cancer.

“Il y a un ensemble entier de voies de signalisation que nos collègues en biologie de développement ont observé et décrit à ce sujet pour les prochaines années mais elles n'étaient pas encore dans le répertoire des biologistes du cancer et donc ne figuraient pas dans le répertoire des compagnies pharmaceutiques qui pensent viser des chemins du cancer,” a-t-il précisé. “Tout d'un coup, il y a une convergence de développement sur les chemins de la biologie cellulaires avec les chemins du cancer. Il ouvre une nouvelle série de cibles moléculaires tel que Wnt, Sonic Hedgehog et Notch.”

La Perifosine (Keryx Biopharmaceuticals), est un inhibiteur oral de ATK qui est actuellement en évaluation pour un usage chez les malades avec gliomes méchant. Sirolimus (Rapamycin, Wyeth) et ses analogues synthétisés, temsirolimus (Torisel, Wyeth), everolimus (Afinitor, Novartis), et AP23573 (Médicaments Ariad) ont été évalués dans des essais cliniques de gliomes malins comme inhibiteurs de mTOR, en aval de la kinase serine/threonine AKT.

“Les études précliniques ont démontré une inhibition de mTOR qui peut stimuler l'activité kinase de effecteur AKT et qui peut diminuer l'efficacité antitumorale.” Le Dr. Sathornsumetee et ses collègues ont écrit dans une revue du Cancer en 2007. “ PI 103, un nouvel inhibiteur de PI3K et mTOR, a montré in vitro une activité prometteuse sur les deux cibles in vivo dans les gliomes malins, en partie en raison du blocage de la voie PI3K/AKT induite par l'inhibition de mTOR.”

Le Dr. Sathornsumetee et ses collègues ont écrit que les essais menés par le Consortium de Tumeur de Cerveau Nord-américain et le Groupe de Traitement du Cancer Central Nord a mis en évidence que le temsirolimus est associé avec une amélioration radiographique, mais cela ne s'est pas traduit par une amélioration de la survie.

“Viser les chemins moléculaires est très prometteur parce que nous avons maintenant beaucoup plus d'informations sur chaque tumeur qui peuvent utiliser les signaux de croissance,” a précisé le Dr. Yung. “Nous augmenterons notre efficacité quand nous apprendrons comment classer au mieux les groupes spécifiques de tumeurs pour les adapter aux traitements.”

Concernant l'efficacité des essais

Les experts qui ont parlé à HemOnc Today ont tous cité la difficulté pour concevoir un essai randomisé, de traitements du gliome. Parce que la maladie est très hétérogène, chaque patient, à bien des égards, représente un essai à lui tout seul. Le Dr. Amende a noté qu'il devient une priorité pour les prochains essais cliniques d'analyser la nature terriblement hétérogène de cette maladie afin que chaque essai clinique de thérapie du glioblastome ne prenne pas des décennies ou des millions de dollars pour la mener.

“Si c'était simple, tout ce que vous feriez, c'est un essai avec seulement les malades avec disons, une mutation B et de concevoir un essai pour seulement ces malades. “Le problème est que ce n'est pas tout à fait aussi simple. Ces agents moléculairement visés ne sont pas toujours seulement identifiables par la mutation B. Ils peuvent être efficaces contre la mutation B, sous certaines conditions, seulement quand vous avez des mutations A et G, mais le gène X normal. C'est un système très complexe et que nous ne comprenons pas encore totalement.