Les inhibiteurs de l'integrine alpha5beta1 réduisent la sénescence prématurée chimiothérapie-induite et facilitent l'apoptose dans les cellules du glioblastome humaines.

Actualité n° 289 du 26/01/2010

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Les inhibiteurs d'intégrine alpha5beta1 réduisent la sénescence prématurée chimiothérapie-induite et facilitent l'apoptose dans les cellules de glioblastome humaines.

Martinkova E, Maglott UN, Leger DY, Bonnet D, M Stiborova, K Takeda, Martin S, Dontenwill M., Laboratoire et Biophotonique Pharmacologie, UMR 7213 CNRS et d'Université Strasbourg, de Faculté Pharmacie, 67401 Illkirch, France.

Les integrines alpha5beta1 (α5β1) représentent une nouvelle cible thérapeutique pour le glioblastome qui est la tumeur de cerveau maligne la plus difficile de guérir avec les thérapies conventionnelles. Le glioblastome est connu pour être très résistant à la chimiothérapie. Nous avons enquêté sur le blocage de l'intégrine alpha5beta1 avec des inhibiteurs non peptitiques concouramment avec la chimiothérapie (Ellipticine, un intercalant antitopoisomérase II et Temodal un alkylant) pour améliorer la réponse à la chimiothérapie sur le glioblastome humain. Ici nous montrons que l'inhibition de l'intégrine alpha5beta1 avec deux ligands sélectifs (SJ749 et K34c) réduit le niveau de sénescence prématuré chimiothérapie-induite et facilite l'apoptose cellulaire sur une lignée de cellules de glioblastome avec le gène p53 normal (cellules U87MG). Mais par contre, quand le gène p53 a subi une mutation et est inactif (cellules de glioblastome U 373), la chimiothérapie induit quand même l'apoptose cellulaire p53-indépendante en lieu et place de la sénescence qui n'est pas augmentée par les inhibiteurs d'intégrine. En rendant silencieux le gène de résistance p53 dans cellules U87MG avec siRNA, on a un comportement équivalent qu'en évaluant les cellules de cancer de colon HCT116 avec p53+/+ ou HCT116 et p53 - / - qui supporte l'hypothèse d'un effet jusqu'ici inconnu des inhibiteurs de l'intégrine alpha5beta1 sur le contrôle de la sénescence prématurée chimiothérapie-induite et l'apoptose. Les inhibiteurs de l'integrin alpha5beta1 modulent la voie de signalisation de P53 induite par la chimiothérapie. Nos résultats mettent en valeur un nouveau rôle de l'integrine alpha5beta1 dans le contrôle du caractère agressif du glioblastome et son rôle dans la sensibilité à chimiothérapie qui peut avoir un impact crucial dans la gestion clinique de malades qui souffrent de tumeurs du cerveau.

Pubmed : 20099278