06/04/2019
GFME actualité 276
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Résultats frappants du traitement des nécroses radiothérapie-induite par Avastin (bevacizumab)
Actualité n° 276 du 17/09/2009
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Par John LeBas
Lorsque des tumeurs du cerveau sont traitées avec la radiothérapie, il y a toujours un risque de nécrose des tissus cérébraux sains radiothérapie-induite. Les nécroses rayonnement induit peuvent se développer de façon insidieuse plusieurs mois, voire des années après la radiothérapie. Cet effet secondaire, mal compris, peut se produire même lorsque les mesures les plus strictes sont prises pour éviter d'exposer les tissus sains à des niveaux nocifs de rayonnements. Dans la plupart des cas, une nécrose radiothérapie-induite de cerveau se produit au hasard, sans antécédents génétiques connus ou autres facteurs prédisposants. Les options de traitement généralement disponibles pour la nécrose radiothérapie-induite de cerveau sont la chirurgie pour enlever les tissus morts et l'utilisation des corticoïdes pour assurer le contrôle des symptômes sont limitées. Mais les cliniciens n'ont pas encore trouvé un moyen d'arrêter la progression de la nécrose, malgré les essais réalisés avec une gamme de soins thérapeutiques, notamment les anticoagulants, l'oxygène hyperbare, et de fortes doses de corticoïdes ou d'anti-inflammatoires divers. Toutefois, de récentes études à M. D. Anderson ont montré que l'anticorps monoclonal bevacizumab (Avastin) était en mesure d'arrêter la nécrose radiothérapie-induite de cerveau et de permettre à certains dommages d'être réduits. Victor A. Levin, MD, professeur au Département de Neuro-Oncologie, chercheur principal de l'étude, précise que les conclusions suggèrent que la nécrose d'irradiation de cerveau peut être gérée avec succès et peut-être même empêché, avec le bevacizumab ou des médicaments similaires. La nécessité d'une telle percée est aussi vieille que la radiothérapie pour les tumeurs de cerveau. «Peu importe ce que nous faisons et comment nous le faisons, nous savons qu'un petit pourcentage de patients qui reçoivent une radiothérapie sur le système nerveux central souffrent d'apparition tardive de nécroses radiothérapie-induite", a déclaré M. Levin. «Nous avions l'habitude de penser que c'était la dose qui causait des problèmes. Ensuite, nous avons fait une étude et conclu qu'il n'y avait peu ou pas d'association avec la dose d'irradiation ou le volume de radiation, et que la nécrose arrivait simplement par hasard. Il est donc impossible de dire quels patients vont développer ce problème, et nous venons de les surveiller. " Comme la nécrose, la découverte que le bevacizumab a un effet sur la nécrose peut également être attribuée au hasard. Le bevacizumab, un nouveau médicament qui empêche la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs en bloquant le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), a été approuvé à l'origine aux États-Unis pour le traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer du poumon non à petites cellules. Un groupe au M. D. Anderson qui comprenait le Dr Levin a décidé de tester le médicament chez les patients ayant des tumeurs de cerveau exprimant VEGF. «Certains de ces patients avaient également une nécrose radiothérapie-induite préalable, et nous avons été frappés par la réponse positive de ces patients au bevacizumab," a déclaré M. Levin. "Nous n'avions jamais vu une telle régression des lésions nécrotiques avec toute autre médicament, comme nous l'avons eue chez ces patients." L'observation a poussé les chercheurs à réaliser un essai clinique de phase II randomisé, Avastin versus Placebo parrainé par le Programme américain d'évaluation de la thérapie contre le cancer dans laquelle le bévacizumab serait testé spécifiquement pour le traitement de la nécrose radiation-induite du cerveau. L'essai est petit, 13 patients sur 16 prévus, et limité aux patients avec des symptômes progressifs. Mais les résultats ont été frappants, contrairement à tout ce que les chercheurs avaient vu dans les thérapie contre les nécroses rayonnement-induit. Tous les patients recevant du bevacizumab ont répondu presque immédiatement au traitement, avec une régression des lésions nécrotiques évidentes sur les images IRM, alors qu'aucun des patients recevant le placebo n'a montré une réponse. Les résultats sont frappants, et tous les patients sur placébo qui ont ensuite été basculé sur bevacizumab ont alors alors montré une réponse au bevacizumab. Jusqu'à présent, les réponses ont persisté plus de 6 mois, même après la fin du traitement de bevacizumab. Les effets secondaires observés dans l'étude à ce jour comprennent la thromboembolie veineuse chez un patient, la thrombose de deux patients, et une thrombose veineuse grands sinus chez un patient. M. Levin est incertain pour savoir si les effets secondaires ont été causés par la thérapie ou par la nécrose de la radiothérapie. «Nous ne sommes également pas certains de ce qui cause les effets positifs de bevacizumab contre la nécrose radiothérapie-induite", dit-il. "Nous présumons que c'est lié à la libération de cytokines comme le VEGF, le bevacizumab est depuis très spécifiques et ne fait que réduire les niveaux de VEGF. Nous pensons que la production anormale de VEGF est impliqué dans la nécrose radiothérapie-induite du cerveau, et le fait même que le traitement à court terme avec le bevacizumab semble désactiver le cycle des dégâts radiothérapie-induite confirme en outre le rôle central du VEGF dans le processus. " L'équipe de recherche pluridisciplinaire a également postulé que les dommages aux astrocytes de la radiothérapie, un type de cellules de cerveau impliquées dans des fonctions diverses, provoque une libération de VEGF. Cette libération de VEGF pourrait alors causer d'autres dommages aux cellules de cerveau par la libération ultérieure de VEGF. "On arrive à un cycle très vicieux", a déclaré M. Levin. "La question est alors, est-ce tout ce qui se passe ?" M. Levin espère que les réponses à cette question et d'autres peuvent conduire à des mesures préventives contre la nécrose rayonnement-induit, au-delà de ce qui est déjà fait pour maîtriser le développement du rayonnement lui-même. Peut-être que le bevacizumab peut être administré à de faibles doses d'irradiation ou de façon intermittente avant ou après pour réduire les niveaux de VEGF et protéger le cerveau des niveaux anormalement élevés de la protéine. Il espère que de telles approches vont être testées dans des essais cliniques futurs. «Juste le fait que bevacizumab nous a aidé à comprendre beaucoup plus sur ce qui se passe dans la nécrose de rayonnement, dit-il. "Tout ce que nous avions essayé jusqu'à présent avait été un mur de briques.