Tous les traitements prometteurs utilisés ou en développement sur les glioblastomes

Actualité n° 275 du 15/09/2009

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Liste des médicaments sur les glioblastomes, en cours ou en développement :
Temodal,
Avastin
Gliadel Wafer
DCVax-Brain
Cerepro
XL184
TIC-121
CDX-110
GDC-O449 (médulloblastome)
Cotara, AR-67
Nimotuzumab (gliome pédiatrique du tronc)
et enfin le plus prometteur LB-1.2

Chaque année, 20.000 personnes aux Etats-Unis sont diagnostiqués avec une tumeur maligne de cerveau et le nombre similaire est similaire pour l'Europe)? Commercialisé par Schering-Plough, le Temodal (témozolomide ou TMZ, une chimiothérapie alkylantemiothérapie est prescrite à tous les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome après intervention chirurgicale (si possible) pour enlever la tumeur, suivie d'une radiothérapie et de Temodal concomitant suivi de Temodal 5/28 jours pendant 6 cycles ou plus. Le résultat de survie médiane est d'environ 14-15 mois.
Au début de Mai, Roche, a obtenu l'approbation accélérée d'Avastin de la FDA pour les personnes souffrant d'un glioblastome qui ont une maladie évolutive après le traitement préalable. Après le traitement initial de radio-chimiothérapie de Temodal et Temodal 5/28 adjuvant, plus de 90% des patients atteints d'un glioblastome récidive de la maladie et peu d'options thérapeutiques efficaces leur sont disponibles. Gliadel Wafer, indiqué chez les patients atteints de gliomes malins nouvellement diagnostiqués de haut grade en complément de la chirurgie et la radiothérapie, est accessible aux patients avec glioblastome récurrent comme adjuvant à la chirurgie.

Ci-dessous une sélection des activités de recherche visant à améliorer le traitement des tumeurs malignes de cerveau.
Northwest Biotherapeutics développe DCVax-Brain, une thérapie cellulaire conçue pour créer une réponse immunitaire spécifique contre la tumeur d'un patient. DCVax-Brain utilise les cellules dendritiques (DC), et un extrait des cellules tumorales du patient pour obtenir une réponse immunitaire.
Ark Therapeutics annonce la première mise à jour des résultats pour un essai clinique de phase III de Cerepro, comme un nouveau gène à base de médicaments pour le traitement du gliome malin opérable. L'étude est menée afin de confirmer l'innocuité et l'efficacité de Cerepro chez les patients atteints de gliomes de haut grade opérables (cancer du cerveau) à l'encontre des options de traitement standard actuelles, y compris la chirurgie et la radiothérapie ou la chirurgie et la radiothérapie, suivie d'environ 40 jours après la chirurgie par le Temodal (témozolomide).
29 patients ont été inclus dont 18 ont été traités avec Cerepro et 11 ont reçu le traitement standard de soins. Les données suggèrent l'amélioration de la survie globale chez les patients recevant Cerepro après environ 500 jours.. Une demande d'AMM pour l'Europe de Cerepro a été déposée auprès de l'EMEA. Cerepro est un nouveau gène à base de produit pour le traitement des patients atteints de gliomes de haut grade opérables et utilise un vecteur adénoviral (Ad5) pour introduire le gène qui pousse les cellules à exprimer une protéine, la thymidine kinase (TK). Après la chirurgie standard pour éliminer la masse de la tumeur solide, Cerepro est injectée à travers la paroi de la cavité laissée par l'ablation chirurgicale de la tumeur solide, dans les tissus sains du cerveau. Cinq jours après la chirurgie, le ganciclovir drogues (GCV) est donné au patient dans le cadre du schéma Cerepro global de traitement. Ni les savoirs traditionnels, ni GCV est individuellement active, mais ils réagissent ensemble pour produire une substance qui détruit les cellules quand elles essaient de se diviser.

EXELIXIS développe XL184 (BMS-907351), ainsi que Bristol-Myers. Un essai de phase 2 du XL184 chez les sujets avec glioblastome progressif ou récurrent ou en rechute ou en seconde ligne est en cours. XL184 inhibe MET, VEGFR2, et RET, qui sont des moteurs clés de la formation de tumeurs, la croissance et la métastase. La société est également le co-développement pour XL765 avec Sanofi-Aventis. XL765 cible à la fois la PI3K et de mTOR, qui sont des éléments clés dans les voies conduisant à la prolifération cellulaire et est actuellement évalué dans une étude de phase 1b / 2 en combinaison avec Temodal chez les patients atteints de glioblastome.

ImmunoCellular Therapeutics, société d'immunothérapie du cancer développe des produits thérapeutiques et de diagnostic en ciblant les causes profondes de la maladie, les cellules souches tumorales (CSC), en se basant sur deux plates-formes technologiques différentes - une actice (vaccins contre le cancer) et l'autre passive (anticorps monoclonaux). Cette approche est dans les premiers stades du développement, mais a le potentiel pour devenir une approche thérapeutique intéressante pour le traitement du cancer. Lers cellules souches tumorales CSC sont résistantes aux traitements standards tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, mais de nombreux bio-marqueurs sur ces cellules ont été identifiés qui peuvent être utilisés pour élaborer des actions ciblées avec des produits d'immunothérapie sur les SCC.
Bien que les cellules souches CSC forment une faible proportion des cellules tumorales, un nombre croissant de publications scientifiques suggèrent que les cellules souches CSC conduisent le processus de croissance tumorale et de récidive (même si la maladie est indétectable et loin d'être éradiquée). Les options thérapeutiques actuelles telles que la radiothérapie ou la chimiothérapie cible les cellules en prolifération, qui constituent l'essentiel de la masse tumorale tandis que les cellules souches CSC sommeillent et ne sont pas affectés à la racine de la maladie. Ainsi, un nombre non détectable de cellules souches CSC persistent même chez un patien en rémission, et entraîne un risque de récidive de la maladie.
IMUC est un candidat d'immunothérapie du cancer. Avec les TIC-121, on devrait commencer des essais de phase I/II chez l'homme au début de 2010. La thérapie ne nécessite pas l'obtention de cellules provenant du patient dans le cadre du processus de fabrication. TIC-121 fonctionne en provoquant des cellules T ciblées pour une réponse immunitaire spécifique aux molécules du CMH de classe I (qui sont très spécifiques des cellules souches tumorales CSC, CD133 +, puisque CD133 se produit également sur les cellules normales à des niveaux réduits (par exemple, 4.500 exemplaires sur une normale cellulaire versus 30.000-180.000 copies sur un CSC).

Celldex Therapeutics développe CDX-110, un produit candidat à l'immunothérapie des tumeurs ciblant un récepteur de facteur de croissance appelé EGFRvIII, qui est une variante fonctionnelle (tumeur-spécifiques) du récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR), une protéine qui a été bien validé en tant que cible pour la thérapie du cancer (Erbitux). On a découvert dans le glioblastome l'expression de EGFRvIII comme dans divers autres cancers comme le sein, les ovaires, la prostate métastatique, le cancer colorectal, et les cancers de la tête et du cou.
Pfizer développe Celldex et effectue actuellement un essai de phase II de CDX-110 chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué. les objectifs de l'étude sont d'étudier l'activité anticancéreuse, l'impact sur la survie, et la sécurité de CDX-110 lorsqu'il est administré simultanément avec Temodal au cours de 12 mois de chimiothérapie d'entretien, puis jusqu'à progression de la maladie. Environ 60 patients recevront CDX-110 dans le cadre de cette étude.

Le National Cancer Institute (NCI), parraine actuellement un essai clinique de phase I pour évaluer la dose et la sécurité. Curis Inc développe GDC-0449 chez des patients avec médulloblastome jusqu'à l'âge de 21 ans, ainsi que d'un essai de phase II chez des patients adultes atteints de médulloblastome (tumeur maligne du cervelet qui représente la tumeur maligne la plus fréquente de cerveau chez les enfants). GDC-0449 cible la voie de signalisation Hedgehog, bloquant l'activité des récepteurs de surface cellulaire et la suppression des voies de signalisation qui jouent un rôle important dans la croissance des tissus et peut conduire à la prolifération incontrôlée des cellules si les mutations se produisent.

Peregrine Pharma développe Cotara comme un traitement expérimental des tumeurs malignes de cerveau qui relie un isotope radioactif à un anticorps monoclonal ciblé conçu pour se lier à un complexe d'ADN spécifiques des histones qui est exposée par morts et des mourants cellules qui se trouvent au centre des tumeurs solides. Ce mécanisme de ciblage permet à Cotara de se lier aux cellules cancéreuses en leur délivrant une dose radioactive à proximité et en détruisant l'essentiel de la tumeur de l'intérieur, avec une exposition radioactive minimale aux tissus sains.
En plus d'un cours de phase 2 en Inde, une dosimétrie et le procès confirmation de la dose chez les patients atteints de GBM au leader américain des centres universitaires de cancer du cerveau est en voie d'achèvement. Cotara a été accordé le statut de médicament orphelin et désignation de la voie rapide pour le traitement du glioblastome multiforme et l'astrocytome anaplasique par la FDA.

Arno Therapeutics développe son composé principal, AR-67, un analogue de la camptothécine de troisième génération qui inhibe la topoisomérase I. AR-67 a montré une activité et un excellent profil d'innocuité dans des études cliniques ainsi que les caractéristiques pharmacocinétiques améliorées par rapport aux produits approuvés par la deuxième génération, y compris Hycamtin (topotécan) et Camptosar (irinotécan). La Société prévoit de commencer une étude de phase 2 au cours de 2009 pour AR-67 dans le traitement du glioblastome.

YM BioSciences développe Nimotuzumab, un composé anticancéreux (nimo) (une IgG1, humanisés ou facteur de croissance épidermique EGFR ciblage des anticorps monoclonaux ou MAB) dans un essai international de phase II et III, dont trois par YMI et huit par ses licenciés. Nimo est dans la même classe que Erbitux (cétuximab), mais a un meilleur profil de sécurité, car il ne provoque pas des effets secondaires de niveaux 3 ou 4) d'éruptions cutanées associées à ces types de traitements. L'absence d'éruption cutanée sévère, autrement, serait un avantage évident, mais dans ce cas, l'efficacité clinique des inhibiteurs de l'EGFR est censée être liée à la survenue de cet effet secondaire.
Les résultats des essais suivants sont attendus pour les données cliniques Nimo,
2010, essai de phase III européen de gliomes pédiatriques.
2010 essai de phase II nord américain gliomes pédiatriques récurrents
2009 Oncoscience AG recrute pour un essai de phase III des patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués avec gliome du pont
2009 Oncoscience AG recrute pour un essai de phase 3 des adultes avec glioblastome
Lixte Biotech évalue des biomarqueurs (indicateurs de la maladie au niveau moléculaire), mais a réorienté sa stratégie vers la recherche de médicaments contre le cancer et principalement le glioblastome, le neuroblastome et le médulloblastome.

Au début de Juillet, Lixte a annoncé les résultats prometteurs d'essais précliniques de son composé principal (LB-1.2), à la fois seul et en combinaison avec des médicaments de chimiothérapie standard comme Temodal, qui ont été publiés dans une revue scientifique de premier plan. La principale conclusion est que ce médicament semble inhiber les cellules cancéreuses en stimulant les cellules cancéreuses pour tenter de se développer en présence d'un médicament contre le cancer standard et interfère avec les mécanismes de défense des cellules tumorales, avec comme résultat final, des dommages bien plus importants que quand le traitement est donné seul. à lire
Les auteurs de cette étude ont conclu que le traitement avec LB-1.2 pouvait être une méthode générale pour améliorer le bénéfice thérapeutique d'un certain nombre de traitements antitumoraux standard et ne se limite pas aux objectifs d'origine des tumeurs de cerveau des adultes et des enfants. Sur la base des résultats précliniques positifs pour LB-1.2, Lixte croit que son médicament a le potentiel d'être utilisé en combinaison avec la chimiothérapie de Temodal ou la Doxorubicine pour tous les patients en rechute de glioblastome en raison de la synergie d'action qui doit être prouvée dans des essais cliniques sur l'homme. L'un des composés (LB-1) est le plus avancé dans le processus et Lixte pense soumettre l'essai vers la mi-2010. L'autre composé de plomb (LB-2.5), qui inhibe les cellules cancéreuses par un mode d'action différent par rapport à LB-1, est prévu pour compléter son évaluation d'ici la fin de 2010. Si la Société est en mesure de réaliser un partenariat stratégique et le financement auprès d'une compagnie pharmaceutique établie à co-développer ses composés, le processus de développement devrait se produire plus rapidement, car ces deux composés phares sont bien caractérisés en ce qui concerne leur activité et leur mécanisme d'action. Les résultats encourageants préclinique pour LB-1.2 en tant que complément au traitement pour les tumeurs malignes de cerveau. Les besoins médicaux non satisfaits devrait permettre à Lixte d'aboutir au financement et accélérer le processus.