06/04/2019
GFME actualité 274

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Actualité scientifique 274 des glioblastomes



L'inhibition de la phosphatase serine/threonine PP2A par LB-2.1 accroît l'efficacité de la chimiothérapie en bloquant les réparations aux dégâts d'ADN provoqués par les mécanismes de défense tumoral.

Actualité n° 274 du 14/09/2009

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Communication de l'Institut National de Santé de Bethesda, 28 mai 2009

Auteurs : Jie Lua, John S. Kovachb, Francis Johnsonc, Jeffrey Chiangd, Richard Hodesd, Russell Lonserun et Zhengping Zhuangun
Branche de Neurologie, Institut National des Désordres Neurologique, Instituts Nationaux de Santé, 10, Room 5D37, 9000 Rockvillle Pike, Bethesda, MD 20892;
Lixte, biotechnologie Holdings, Inc, 248 Route 25 A, de l'Est Setauket, NY 11733; Chem-Maître International, Inc P.O. Box 563, East Setauket, NY 11733, et
Experimental Immunology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, 9000 Rockvillle Pike, Bethesda, MD 20892
Communiqué par Roscoe O. Brady, Instituts Nationaux de Santé, Bethesda, MD, le 28 mai 2009 (a reçu pour révision le 7 mai 2009)

Résumé
Une variété de mécanismes maintient l'intégrité du génome face au stress cellulaire. La réponse cellulaire de la tumeur aux dégâts d'ADN induits par la chimiothérapie et la radiothérapie est servie en médiateur par des mécanismes de défense multiples y compris la polo-like-kinase 1 (Plk-1), kinase de la protéine B (Akt-1), et/ou chemins de p53 qui mènent à l'apoptose ou à l'arrêt du cycle cellulaire. Par la suite, une sous population de cellules tumorales viables peuvent résister et se multiplier en dépit des thérapies agressives et répétitives. Ici, nous montrons que la modulation simultanée des chemins de signalisation (activation d'Akt-1 et de Plk-1 et répression de p53, ), améliore de façon paradoxale l'efficacité des chimiothérapies cytotoxiques. Nous démontrons qu'un inhibiteur de petite taille, LB-1.2, de la protéine phosphatase 2A (PP2A) active Plk-1 et Akt-1 et diminue le niveau de p53 dans les cellules de la tumeur. Combiné avec la chimiothérapie de Temodal (temozolomide, TMZ), un médicament alkylant, LB-1.2 provoque le retour en arrière complet des xénogreffes de glioblastome (GBM) avec aucun retour chez 50% des d'animaux (jusqu'à 28 semaines) et l'inhibition complète de la croissance de xénogreffes de neuroblastome (NB). Le Traitement avec l'un ou l'autre des médicaments (Temodal ou LB-1.2) se traduit seulement par une inhibition/régression de courte durée avec toutes les xénogreffes qui reprennent ensuite rapidement leur croissance. Combiné avec une autre chimiothérapie largement utilisée, la Doxorubicine ou DOX ou Adryamicine, une chimiothérapie intercalante, LB-1.2 a provoqué le retour en arrière des xénogreffes de glioblastome, alors que la Doxorubicine ou DOX en monothérapie ne ralentit que faiblement la croissance tumorale. L'inhibition de PP2A par LB-1.2 bloque l'arrêt du cycle cellulaire et la progression du cycle cellulaire en présence de Temodal (TMZ) ou de la Doxorubicine (DOX). L'inhibition pharmacologique de PP2A peut être une méthode générale pour rehausser l'efficacité des traitements anti tumoraux qui endommagent l'ADN ou interrompent la multiplication cellulaire.



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