22/05/2023
GFME, maladie, immunothérapie

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La microglie (en rouge) assure l'immunité, pas de lymphocytes dans le cerveau, trop gros pour traverser la BHE normale, mais pénètrent dans la bumeur par la BHE détérioriorée

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocytes dans le cerveau car ils sont trop gros pour traverser la barrière hémato-encéphalique très hermétique. C'est donc un sanctuaire pour de nombreux virus, dont le Coronavirus aussi qui sera chassé des poumons et ira s'y réfugier pour échapper aux lymphocytes qui nous protègent. C'est la microglie qui assure le système immunitaire dans le cerveau. Lorsque la barrière hémato-encéphalique est en mauvais état, ce qui est le cas avec une tumeur, certains lymphocytes parviennent cependant à y entrer.

Le système immunitaire du cerveau
Il est assuré par les cellules microgliales. Les oligodendrocytes (beige clair en bas à gauche) contrôlent la gaine de myéline (production et restauration). Les astrocytes en haut à gauche (marron clair) contrôlent directement l'activité nerveuse de l'axone et absorbent les surplus de neuromédiateurs. Les cellules microgliales (en rouge à droite) sont en contact avec les astrocytes et les terminaisons nerveuses des neurones.

Les nouveaux vaccins en test sur les glioblastomes, la cible prometteuse PD1/PD-L1
PD-1 (programmed cell death protein 1) est une protéine de la famille des immuno-globulines, présente à la surface des lymphocytes T, des lymphocytes B et des macrophages. Elle a un rôle de régulation négative de la réponse immunitaire. Les ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2, lorsqu’ils sont exprimés par les cellules tumorales, exercent un effet inhibiteur sur les lymphocytes T. L’expression tumorale de PD-L1 semble être un facteur de mauvais pronostic. PD-L1 ou programme de mort ligand 1 à la surface des cellules tumorales agit comme un «interrupteur» qui empêche les cellules immunitaires d'attaquer les cellules tumorales, on dit que la tumeur endort le système immunitaire. Les niveaux élevés de PD-L1 sont souvent utilisés comme prédicteurs de la réponse d'Opdivo. Opdivo (nivolumab) se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1), un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2 de la cellule tumorale, impliqués dans l'inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de lymphokines.
Aujourd’hui, après l’échec des vaccins dendritiques et peptidiques totalement inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir. Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigène 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T.
Ipilimumab (Yervoy-MDX010-20)
Ipilimumab, ihibiteur de CTLA-4, conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.
Nivolumab (Opdivo, BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1. Essai en 12/2014 de temozolomide en combinaison avec ipilimumab et/ou nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
MEDI4736 
Essai de phase II, 12/2014, Etats-Unis et Australie, MEDI4736 d’Astra Zeneca pour glioblastome nouveau ou récurrent, avec ou sans bevacizumab ou radiothérapie, 3 bras.
Le pembrolizumab (Keytruda, MK-3475 de Merkx.
Médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur en essai de phase II, 01/2015, au Dana Farber, avec bevacizumab pour glioblastome récurrent et en phase II aussi, 01/2015, au MD Anderson avant et après chirurgie.
L'immunothérapie, la révolution anticancer
Le Parisien titrait récemment sur sa une : « Cancer : enfin un progrès décisif ». Il se confirme, en effet, que  l’immunothérapie va désormais jouer une place importante et ce qui est totalement nouveau, c’est qu’elle va permette des traitements efficaces contre des cancers très agressifs, pour lesquels on ne disposait que de peu de solutions. On n’a jamais observé de tels résultats.

Les inhibiteurs du point de contrôle (checkpoint) déjà approuvés par la FDA américaine pour divers cancers après des essais (CheckMate XXX)
À ce jour, 5 inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ont été approuvés par la FDA pour les patients atteints d'un carcinome urothélial (tumeur de la vessie) avancé ayant progressé dans la chimiothérapie à base de platine: atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab et avelumab. D'autres ont été approuvé pour le mélanome.
Selon l'ASCO 2017, les cancers gynécologiques répondent bien à l'immunothérapie de 240 mg de  nivolumab (la dose standard utilisée dans d’autres cancers) toutes les deux  semaines.
Vidéo avec le Pr Hollebecque essai à Gustave Roussy CheckMate 358

L'immunothérapie est la nouvelle voie dans la lutte contre le cancer

Video du Pr David Khayat La Salpêtrière Paris sur les résultats de l'ASCO 2017

Les problèmes rencontrés avec les inhibiteurs de checkpoint, PD1-PD-L1, le dérèglement des lymphocytes T Cytotoxiques
Une cellule T cytotoxique, également connue sous plusieurs noms,  T C,  lymphocytes T cytotoxiques , CTL , cellule T-tueuse , cellule T cytolytique , CD8 + T-cell ou cellule T tueuse est un lymphocyte T qui tue les cellules cancéreuses. La plupart des cellules T cytotoxiques expriment des récepteurs de lymphocytes T (TCR) qui peuvent reconnaître un antigène spécifique . Un antigène est une molécule capable de stimuler une réponse immunitaire et est souvent produite par des cellules cancéreuses ou des virus. Les antigènes à l'intérieur d'une cellule sont liés à des molécules du CMH de classe I et amenés à la surface de la cellule par la molécule du CMH de classe I, où ils peuvent être reconnus par la cellule T. Si le TCR est spécifique de cet antigène, il se lie au complexe de la molécule du CMH de classe I et à l'antigène, et la cellule T détruit la cellule. Pour que le TCR se lie à la molécule du CMH de classe I, le premier doit être accompagné d'une glycoprotéine appelée CD8 , qui se lie à la partie constante de la molécule du CMH de classe I. Par conséquent, ces cellules T sont appelées cellules T CD8 +.
Les protéines Checkpoint, telles que le ligand PD-L1 sur les cellules tumorales et PD-1 sur les lymphocytes T, aident à contrôler les réponses immunitaires. La liaison de PD-L1 à PD-1 empêche les lymphocytes T de détruire les cellules tumorales. Le blocage de la liaison de PD-L1 à PD-1 avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (anti-PD-L1 ou anti-PD-1) permet aux lymphocites T et que ceux là, de détriire les cellules tumorales. Mais ces lymphocytes T peuvent se déréguler avec une surexpression d'IDO

Une excellente video du Dr Milano du Centre Antoine Lacassagne de Nice
On peut avoir une dérégulation de l'activité lymphocytaire par surexpression d'IDO qui dégrade le tryptophane qui est obligatoire pour l'activité lymphocytaire. Là encore, des inhibiteurs d'IDO récents existent pour redynamiser les lymphocytes T cytotoxiques.

Les vaccins en essai dont tout le monde parle depuis les premiers résultats sur le mélanome présentés à l'ASCO 2013 et confirmés sur de nombreux cancers

-CDX-110 en essai de phase II pour glioblastome récurrent et III pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
-MDX010-20 ou ipilimumab ou Yervoy ou MDX-010 et MDX-101),
L'ipilimumab est un inhibiteur de CTLA-4, qui conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.
-Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1. Essai en 12/2014 de temozolomide en combinaison avec ipilimumab et/ou nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
-MEDI4736 
Essai de phase II, 12/2014, Etats-Unis et Australie, MEDI4736 d’Astra Zeneca pour glioblastome nouveau ou récurrent, avec ou sans bevacizumab ou radiothérapie, 3 bras.
-Le pembrolizumab ou Keytruda ou MK-3475 de Merkx.
C'est un inhibiteur de PD1

Comment améliorer la réponse des vaccins anti PD1, PDL1 et CTLA-4, ipilimumab, pembrolizumab
La flore intestinale : booster de l'immunothérapie en oncologie
Par le Dr Sophie Florence (Paris)
Les bactéries de la flore intestinale permettent d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et de diminuer les effets secondaires digestifs. Plusieurs chercheurs français viennent de publier, dans la revue Science, les résultats d’études expérimentales menées à l'aide de modèles murins de mélanomes et d’une étude clinique qui mettent en évidence le rôle majeur joué par des bactéries intestinales dans l'efficacité d'une immunothérapie.

Les immunothérapies à base d’anticorps monoclonaux (anti-CTLA4 ou anti-PD1), en stimulant le système immunitaire du patient, ont engendré une révolution thérapeutique en cancérologie. Pour la première fois, la survie des malades est prolongée et ils peuvent guérir de cancers métastatiques ou localement avancés.
Cependant, 20% des patients sous un traitement anti-CTLA4 souffrent d’effets secondaires auto-immuns telle la « colite inflammatoire ». L’objectif des auteurs était d’examiner le rôle de la flore intestinale dans l’efficacité de ces traitements.
Chez la souris, les auteurs ont retrouvé que lorsque la flore intestinale était dépourvue (après traitement antibiotique à large spectre) des deux bactéries identifiées B. thetaiotaomicron ou B. fragilis, le médicament (CTLA4-Ipilimumab) n’était plus efficace contre la tumeur. La colonisation de la flore intestinale par l’une ou l’autre de ces bactéries permettait de restaurer l’effet de l’anticorps monoclonal et d’améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.
Chez l’homme, l’analyse de la flore intestinale de patients souffrant d’un mélanome métastatique après traitement à l’Ipilimumab a permis de montrer l’importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement.
Les auteurs concluent sur l’intérêt de considérer ces bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

L'immunothérapie des glioblastomes

Auteurs : Szabo À, Professeur Antoine Carpentier. Hôpital Avicenne, 125, avenue de Stalingrad, 75013 Bobigny, France, Université Paris 13, UFR de santé, 74, rue Marcel-Cachin, 93017 Bobigny Cedex, France.

Les malades avec glioblastome développent spontanément des réactions immunitaires anti-tumorales. Cependant, la tumeur développe elle-même plusieurs mécanismes qui permettent d'échapper au système immunitaire. Des essais cliniques utilisant des injection de cellules immunitaires activées autologues, ou l'immunothérapie active avec des antigènes tumoraux et des cellules dendritiques ont induit avec succès une immunité anti tumorale et quelques réponses radiologiques. Plus récemment, des approches thérapeutiques qui visent les mécanismes de tolérance ont montré des données prometteuses dans le mélanome, et est actuellement en essai pour les gliomes. Cependant, de grands essais randomisés sont encore nécessaires pour prouver l'utilité de la vaccination dans les tumeurs de cerveau.

Pubmed : 21885075

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocytes dans le cerveau en dehors de ceux qui circulent dans les vaisseaux sanguins, même s'il existe des lymphomes de cerveau. Le cerveau est ainsi un sanctuaire pour les virus. Tous les vaccins dendritiques à partir des lysates de lymphocytes+tumeurs sont des échecs. Le système immunitaire est assuré par les cellules microgliales. Ces cellules normalement protectrices détruisent parfois le tissu cérébral et contribuent au développement de dégénérescences nerveuses.

Les macrophages du cerveau
Découvertes indépendamment en 1880 par un neuropathologiste allemand Franz Nissl (1860-1919) et un américain F. Robertson, ce sera finalement un biologiste espagnol Del Rio-Hortéga qui en 1919 mettra en évidence les cellules microgliales et leur donnera ce nom. Les recherches reprises entre 1980 et 1985 par Hugh Perry et son équipe à Oxford, aboutirent au résultat que ces cellules sont bien les cellules du système immunitaire du cerveau.

Des cellules caméléons
On sait que ces cellules sont de véritables caméléons et peuvent changer de forme selon leur activité. Cops amorphes lors du développement, elles dégradent les cellules excédentaires, elles prennent ensuite une forme ramifiée et sont en contact avec les astrocytes et les neurones. Lors d'une lésion, les ramifications se rétractent et les cellules reprennent leur forme ronde immature. Dans cet état elles ressemblent à des macrophages, globules blancs présent en dehors du cerveau. Les cellules macrogliales sont bien les macrophages du cerveau (il y a encore quelques derniers sceptiques).

Une activité incontrôlable
On a découvert que des cellules microgliales activées et exposées à certains composés bactériens produisent comme d'autres macrophages des radicaux oxygénés réactifs, l'anion superoxyde, le radical hydroxyle (le plus toxique) et le peroxyde d'hydrogène. Ces radicaux détruisent les microbes mais endommagent les membranes, les protéines et l'ADN des neurones et des autres cellules. Suractivées, ces cellules produisent aussi des protéases, des cytokines notamment l'interleukine 1 qui entretiennent les phénomènes inflammatoires.

Les nouveaux vaccins qui restimulent les lymphocytes endormis par la tumeur
L’ASCO 2015 s’est terminé. En vedette, l’immunothérapie. Quand les premiers essais ont commencé il y a 2 ou 3 ans, les oncologues étaient sceptiques, les réservant aux patients avec des cancers à des stades avancés. Mais aujourd’hui, ceux-ci sont prescrits à des stades précoces. Avec le recul encore faible de la pratique, il apparait cependant un effet qui semble durable et que le système immunitaire bloqué avec PD1/PD-L1 semble restimulé, rééduqué sur le long terme avec ces nouveaux médicaments sans le maintien des traitements cytotoxiques habituels.

Les radicaux libres en accusation
Dès l'activation des cellules microgliales, elles produisent divers facteurs de croissance mais aussi de l'interleukine 1 comme tous les macrophages et on assiste à un cercle vicieux. Il y a production de protéine bêta-amyloïde qui est agglomérée par les radicaux oxygénés favorisant la formation de plaques, ce qui active d'autres cellules gliales augmentant encore la production excédentaire de bêta-amyloide. L'activité de ces cellules devient très vite incontrôlable.

Au banc des accusés
Les cellules microgliales par la production incontrôlée de facteurs de croissance, d'Interleukine sont au banc des accusés de bien des maladies du cerveau. Sensées protéger les neurones, elles participent à l'apparition de nombreuses maladies dégénératives.

Anti-inflammatoire
On étudie actuellement l'efficacité d'agents anti-inflammatoires capables d'inhiber les cellules microgliales activées. Peut-être parviendra-t-on également à stimuler la production microgliale par des facteurs de croissance.

Nouveaux traitements
Aujourd'hui nombreux sont les biologistes convaincus que les travaux sur les cellules microgliales déboucheront sur de nouveaux traitements de quelques unes des maladies les plus dévastatrices qui touchent l'espèce humaine.

Mécanisme par lequel certaines cellules souches de glioblastome manipulent la microglie qui assure l'immunothérapie du cerveau pour les aider à grandir au lieu de les attaquer
Les cellules de glioblastome exploitent et utilisent la microglie (cellules immunitaires du cerveau car il n'y a pas de lymphocytes dans le cerveau) pour aider leur croissance et leur invasion. Une étude publiée dans Immunologie de la Nature a montré que les cellules du glioblastome inhibent l'enzyme caspase-3 de la microglie pour déclencher et stimuler la croissance cellulaire de la tumeur au lieu de l'attaquer. Lisez plus.