GFME, maladie, 1p/19q
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Délétion 1p ou codélétion 1p-19q et mutation p53 dans les gliomes
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Les délétions 1p et codélétions 1p/19q sont fréquentes chez les oligodendrogliomes (65-70%) et sont des indicateurs de bon pronostic avec la mutation IDH1
p53, le gardien du génome souvent muté et codélétion 1p-19q favorable
2 rôles sont dévolus à cette protéine p53, soit l'arrêt du cycle cellulaire entre la phase G1 et la phase S, soit la mort cellulaire par une phénomène d'apoptose. La protéine p53 se lie avec une séquence spécifique d'ADN (c'est donc un facteur de transcription) aboutissant à une interaction avec le cycle cellulaire par l'intermédiaire d'un gène appelé WAF1 / Cip1, (pour Wild Type p53-activated fragment et cdk2 inhibiting protein) dont la protéine p21 se lie aux kinases cdk2, et inhibe leur activité. La cellule s'arrête avant la synthèse de l'ADN et peut réparer d'éventuels dommages. Environ 60% des cancers ont une mutation de leur gène p53. Ces mutations sont du type sens inversé ou une homozygotie avec perte de l'allèle sauvage (cancers du colon, du poumon, de l'œsophage, de l'estomac, du foie, du sein, de la vessie). Les mutations ont des localisations particulières à la pathologie cancéreuse mais reflètent aussi le cancérigène concerné. Sur la codélation rien n'explique l'avantage de survie et il y a des nuances. La codélétion 1p/19q, sur une série de 561 astrocytomes, 110 oligodendrogliomes de bas grade, 118 oligodendrogliomes anaplasique, 333 glioblastomes, a correspondu avec l'âge au diagnostic et la survie totale. 10 malades avec glioblastome et codélétion complète 1p/19Q n'a pas été associée avec survie améliorée. L'information moléculaire doit être interprétée avec prudence pour les malades et ne doit peser que dans le contexte des paramètres tels que l'âge au diagnostic histopathologique.
Pubmed : 23429602
La délétion est la perte d'un petit morceau d'ADN. 1p veut dire le bras court du chromosome 1q le bras long.
Liste des signes cliniques
Cette liste correspond aux signes et symptômes observés dans cette maladie, quelle que soit leur fréquence d'apparition. Certains sont donc exceptionnels, d'autres habituels. La plupart des maladies ont une grande variabilité d'expression et le tableau clinique de chaque malade est unique. Beaucoup de maladies ont des formes cliniques de gravité variable.
Signes très fréquents à fréquents :
Au niveau de la tête et du cou : Nez bulbeux avec proéminence, occiput proéminent, larges fontanelles antérieures, bosses frontales, figure ronde et étroite.
Il y a d'autres symptômes pour le reste du corps.
Tout dépend de l'endroit où se fait la délation. On parlera de délétion del 1p35, del 1p34, del 1p22.1 ou del 1p 36.3, les chiffres après p ou q indiquent la localisation.
Les précisions de notre biologiste
Comme de nombreuses maladies, les tumeurs
cérébrales sont déterminées par de nombreux facteurs :
environnementaux (nutrition, hygiène de vie, conditions sanitaires pendant le développement, confrontation à certains microbes et des facteurs génétiques. Dans le cas des tumeurs cérébrales, ces facteurs génétiques sont probablement minoritaires, ce sont des "prédispositions". Certaines personnes ont sur leur chromosome 1p, une séquence d'ADN plus sensible à la délétion que d'autres. Chez ces personnes, le risque qu'une telle mutation apparaisse est plus élevé. Mais ce sont le hasard et les facteurs environnementaux qui décident si oui ou non ces personnes développeront ou non la maladie. Ainsi, ce n'est pas parce que l'on a des prédispositions génétiques que l'on va forcément développer la maladie, de même que certaines personnes sans prédispositions génétiques particulières peuvent la développer. C'est une association statistique. Le mécanisme de formation des tumeurs est le suivant. Suite à une ou plusieurs mutations dans un gène d'une cellule gliale (celles qui nourrissent les neurones), le système de régulation des divisions cellulaires de cette cellule est endommagé. La cellule se met à se diviser de façon anarchique, formant très vite un amas de cellules : la tumeur. A l'origine d'une tumeur quelle qu'elle soit, il y a donc toujours des mutations dans des gènes de régulation du système de multiplication cellulaire. Ces mutations arrivent au hasard, elles sont favorisées par divers agents dits mutagènes (la radioactivité, certains polluants...). Elles sont aussi plus probables chez certaines personnes dont l'ADN présente une "faiblesse" à un endroit donné. On dit qu'en moyenne, il faut de l'ordre de 6 mutations touchant des gènes de régulation de la multiplication cellulaire pour qu'une cellule perde le contrôle de ses divisions et se tumorise. C'est donc un événement rare. Il faut noter que ces mutations ne se transmettent pas aux enfants, elles sont localisées uniquement dans la tumeur, les autres cellules du corps et notamment les ovules et les spermatozoïdes ne sont pas touchées. Seules de vagues prédispositions peuvent se transmettre.
Massachusetts Hôpital de Harvard, Boston USA.
La perte d'allèles du chromosome 19q se produit fréquemment dans les gliomes malins, suggérant que 19q est un gène dont la délétion est responsable des tumeurs gliales. Les tumeurs Oligodendrogliales ont montré une perte fréquente d'heterozygocité à tous les niveaux, et typiquement la perte d'allèles. Cependant, les astrocytomes ont montré une perte fréquente dans les astrocytomes anaplasiques et les points d'avantage de la suppression affichés dans la région du candidat. Les cartes ont révélé une région minime de chevauchement entre D19S412 et STD, sur une distance de 900 kb. Ces données suggèrent que l'intervalle D19S412-STD représente l'emplacement très probable du chromosome 19q qui serait le gène impliqué dans les tumeurs gliales astrocytaires et peut être tumorigène pour les oligodendrogliomes.
Mutation du gène p53
p53 a fait l'objet de très nombreux travaux. On sait maintenant que ce gène présente un taux de mutations très élevé dans de très nombreux cancers. Des souris sans p53 sont viables indiquant que p53 ne doit pas jouer un rôle essentiel pendant l'embryogenese, par contre ces souris développent des tumeurs avec une fréquence très élevée. Il est surprenant de constater que la distribution de ces mutations ne semble pas se faire au hasard, mais que l'exposition a certains mutagènes semble toucher certains codons de manière spécifique. La découverte des gènes cibles de p53 est importante car elle permettra de caractériser les protéines effectrices qui permettent de lutter contre le développement tumoral. Le principe est d'étudier les gènes exprimés de manière différentielle dans les cellules suprexprimant la protéine p53. De cette manière, on peut mettre en évidence que le régulateur du cycle cellulaire p21 est une cible de p53. En activant ce gène, p53 bloque les complexes cycline/cdk et la prolifération cellulaire. Le rôle de p53 ne se limite pas au contrôle du cycle cellulaire. Une étape essentielle du développement tumoral est la capacité de la tumeur a réactiver le programme d'angiogenese qui est normalement inactif à l'âge adulte. La cellule tumorale, en réinduisant la formation de vaisseaux sanguins, se protège ainsi de l'hypoxie. La protéine p53 est capable de bloquer ces processus angiogéniques en activant des gènes comme celui de la protéine maspin qui bloque la formation des vaisseaux. Enfin, la protéine p53 régule également l'expression de la phosphatase PTEN qui déphosphoryle les lipides membranaires sur lesquels s'accroche la kinase Akt. Cette kinase est alors inhibée ainsi que la voie de signalisation qui s'en suit.
Délétion 1p et 19 q dans les gliomes
Les modifications d'allèles des chromosomes 1 et 19 sont des événements fréquents dans les gliomes et ont prouvé récemment être des indicateurs puissants de la réponse chimiothérapeutique et de la survie prolongée dans les oligodendrogliomes. Par une étude de 1998 sur 115 gliomes, nous avons localisé les régions de perte de l'allèle commun sur les chromosomes 1 et 19 et avons trouvé des intervalles de suppression dans des classes de gliomes. Plus loin, nous avons évalué la capacité de modalités multiples de détecter ces modifications, y compris la perte hétérozygote (LOH). Ces régions de suppression minimes ont été définies sur 19q13.3 (D19S412-D19S596) et 1p (D1S468-D1S1612). la perte de la région 1p36 a été trouvée dans 18% d'astrocytomes (10 sur 55) et dans 73% (24 sur 33) d'oligodendrogliomes. La perte de la région 19q13.3 région a été trouvée dans 38% (21 sur 55) d'astrocytomes et 73% (24 sur 33) d'oligodendrogliomes. La Perte des deux régions a été trouvée dans 11% (6 sur 55) d'astrocytomes et dans 64% (21 sur 33) d'oligodendrogliomes. Tous les gliomes avaient LOH non plus 1p ou 19q ce qui suggère que ce ne sont pas les seuls emplacements de gènes de tumeur mais on estime que ces délétions sur 1p36 ou 19q13.3 sont de bons indicateurs diagnostics et pronostics.
Fréquence des délétions 1p et codélétions 1p/19q
Etude Nice, France, Fresnay de 2008
Après analyse de 33 études incluant 2666 patients :
Oligodendrogliomes
-délétion 1p 65,4%
-codélétion 1p19q 63,3 %
Oligoastrocytomes
-délétion 1p, 28,7%
-codélétion 1p19q, 21,6%
Astrocytomes
-délétion 1p, 13,2%
-codélétion 1p19q, 7,5%
Glioblastomes
-délétion 1p, 11,6%
-codélétion 1p19q, 2,9%
Délétions 1p et 19q dans le glioblastome
Source : Kaneshiro D, Kobayashi T, Chao ST., Suh J, Prayson RA, Département d'Oncologie de la Radiation, Cleveland Clinique
17 décembre 2009
Pubmed : 19602970
Résumé
La suppression sur les chromosomes 1p et 19q a été montrée pour correspondre avec un pronostic et une chemosensibilité dans l'oligodendrogliome anaplasique. Dans le glioblastome, l'impact sur le pronostic de ces modifications dans est vague.
Le but de cette étude était d'identifier des malades avec glioblastome qui avait une délétion 1p ou 19q par fluorescence dans l'hybridation in situ, et de les étudier avec le conclusions cliniques et la survie. 337 glioblastomes retirés entre 2001 et 2006 ont été évalués en utilisant la fluorescence dans l'hybridation in situ pour identifier des suppressions sur les chromosomes 1p et 19q. Le modèle Cox a été utilisé pour comparer la survie entre ces 2 groupes et un groupe témoin avec des tumeurs 1p et 19q intacts.
17 (5,1%) malades, 9 hommes, âge moyen au diagnostis de 61 ans, gamme de 35 à 84 ans ont été trouvés avec la suppression 1p. 8/17 malades (47,1%) ont reçu la chimiothérapie et 13 (9+4) malades ont reçu la radiothérapie. La survie moyenne pour ce groupe était de 10,8 mois (gamme: 1 à 50 mois). 18 (5,3%) malades (11 femmes, âge moyen de 56 ans, gamme de 25 à 76 ans) avait la délétion 19q. 9 malades (50%) ont reçu la chimiothérapie et 8 malades étaient connus pour avoir eu la radiothérapie. La survie moyenne de ce groupe était de 8,4 mois (gamme de 1 à 17 mois). Le groupe témoin de 20 malades (13 hommes, moyenne d'âge de 6à ans, gamme de 40 à 80 ans) a été sélectionné, 8 malades (40%) ont reçu la chimiothérapie et 12 malades étaient connus pour avoir eu laradiothérapie. La survie moyenne dans ce groupe était de 16,4 mois (1 à 59 mois). 9 (3,7%) des tumeurs avaient la codeletions de 1p et 19q et n'ont pas été évaluées dans cette étude. Isolément, la délétion 1p ou 19q n'a pas correspondu considérablement avec la survie. En ajustant pour le sexe, l'âge, et la chimiothérapie, la survie dans le groupe avec la délétion 19q était nettement inférieure.
Conclusions :
La fréquence de la délétion 1p ou 19q dans le glioblastome était de 6,2% et 5,3%, respectivement. En contraste avec l'oligodendrogliome anaplasique, la délétion 1p ou 19q n'a pas été montrée pour améliorer la survie des malades avec glioblastome. Cependant, quand on tient compte de l'âge, le sexe, et la chimiothérapie, la délétion 19q parait donner une survie considérablement moindre.