27/03/2017
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Le développement, l'évolution des glioblastomes




Le glioblastome, une tumeur infiltrante et rapide

Les cellules cancéreuses envahissent le tissu sain et étouffent les cellules saines qui se nécrosent.
Les essais clés sur les glioblastomes
Données historiques des survies
Radiothérapie seule versus RT + Temodal
Stupp, 2005, Phase III (versus RT)
287 patients
Survie sans progression 6,9 mois
Survie totale 14,6 mois

Une expansion rapide qu'il faut freiner

Les glioblastomes sont des tumeurs de cerveau à évolution rapide, de grade IV, le dernier grade. Parler de cancer pour une tumeur de cerveau est une utilisation impropre car ils ne métastasent pas comme les autres cancers. Les glioblastomes sont des tumeurs très invasives qui ont tendance à tout nécroser sur leur passage, à créer des phénomènes inflammatoires, des oedèmes. Même lorsque l'exérèse est complète, il reste encore 10% de cellules malignes résiduelles. L'apparition de nouvelles chimiothérapies comme le Temodal avec moins d'effets secondaires a modifié le pronostic sombre de la maladie, redonnant l'espoir aux malades. La radiothérapie est plus efficace que la chimiothérapie mais 20% de ces tumeurs sont résistantes aux radiations. La radiothérapie avec petite marge, protocole MD Anderson donne de bien meilleurs résultats de survie que le protocole à grandes marges, RTOG. Le contourage minimaliste de la tumeur est préférable. En standard, dès le départ pour radiosensibiliser les cellules tumorales, on vous prescrira du Temodal basse dose journalier à 75mg/m2/jour. Les glioblastomes sont radio et chimiorésistants, les cellules tumorales savent résister aux chimiothérapies alkylantes, les plus actives par un gène de résistance, le MGMT et une bonne partie de la réponse va dépendre du degré de méthylation de son promoteur. Un patient sur deux seulement ne retirera un réel bénéfice du Temodal.

Le délai moyen de la 1ère récidive ou progression, 9 mois
Les glioblastomes, même retirés, ont une fâcheuse tendance à récidiver avec l'aide des cellules souches,
et dans un délai assez court, et même assez constant de 9 mois, très souvent en bordure de la chirurgie lorsque cette dernière a été réalisée, c'est l'endroit de plus forte concentration résiduelle de cellules tumorales. Plus les tumeurs sont éloignées de la zone sous-ventriculaire des cellules souches neurales, plus long est le délai de récidive. Les tumeurs frontales, accessibles à la chirurgie et pouvant bénéficier d'une exérèse totale ont les délais de récidive les plus longs. Beaucoup de neuro-oncologues recommandent de pursuivre le temozolomide au delà des 6 cycles 5/28 jours pour passer la médiane des récidives de 9 mois. Les signes cliniques d'une tumeur plus active sont souvent l'énurésie. Il y a aussi de fausses progressions, sous temozolomide 3 mois après la fin de la radiothérapie dont il ne faut pas s'inquiéter et continuer les 6 cycles de temozolomide prévus.

La vascularisation de la tumeu
r, les antiangiogéniques
Une tumeur ne se développe que dès lors qu'elle acquiert une autonomie de vascularisation, c'est le phénomène de l'angiogenèse.
En l'absence d'une vascularisation propre, le diamètre d'une tumeur ne pourrait dépasser 1 mm. L'angiogenèse de la tumeur, induite par des phénomènes biochimiques est le bourgeonnement de nouveaux vaisseaux à partir du tissu normal en direction du néo-tissu. Ces vaisseaux diffèrent des vaisseaux normaux, ils ne s'organisent pas selon le schéma harmonieux artériole, capillaire, veinule et manquent de capacité de régulation. Dans une tumeur, toutes les cellules n'ont pas la même dangerosité, il y une catégorie, les cellules souches, environ 3% qui ont un potentiel de reproduction presque infini. Ces cellules souches que l'on identifie sont les chefs d'orchestre de la tumeur et sont responsables de l'angiogenèse. Les traitements anti-angiogéniques comme Avastin contrarient leur action et obtiennent d'excellents résultats sur ces cellules souches. Le traitement Avastin se généralise désormais sur les glioblastomes, souvent en association avec une chimiothérapie de Campto. Avastin du 1er laboratoire mondial, le Suisse Roche a été validé aux Etats-Unis en 1ère récidive après échec du temozolomide et attend d'être validé par l'Europe. Avastin en début de traitement n'est pas une bonne solution, échec de l'essai Avaglio mais reste une solution en début de traitement avec le temozolomide pour les glioblastomes de mauvais pronostic (en temporal par exemple).

La dépendance, les soins
La survie moyenne des patients avec glioblastome n'est pas très longue malgré les traitements récents de plus en plus efficaces.
Après une période d'espoir dans laquelle on constate souvent la régression sur l'IRM de la tumeur, l'état clinique des patients se dégrade bien souvent et va généralement vers plus de dépendance. Les pertes d'équilibre, les chutes, les vertiges, les paralysies, le manque de sensibilité de certains membres, les pertes de repères, de mémoire sont des évènements couramment constatés qui nécessitent parfois le recours à un fauteuil roulant, à une présence constante. Des erreurs de diagnostic, 3% environ sont possibles, de plus en plus rares aujourd'hui avec le double dépistage histo-immunologique et génétique de plus en plus répandu et qui font que quelques patients survivent bien au delà de 3 ans.

Soins à domicile ou en établissement
Les séjours à l'hôpital se limitent bien souvent à 15 jours, le temps d'une chirurgie ou d'une biopsie et de connaître le diagnosrtic. Ensuite tout se passe en hôpital de jour. Le Temodal est une chimiothérapie orale que l'on prend chez soi. Lorsque le patient devient plus dépendant et nécessite une présence, les familles peuvent opter pour l'hospitalisation à domicile ou pour un séjour en établissement d'accueil.

Epilepsie, paralysies
Les crises d'épilepsie sont fréquemment associées aux tumeurs de cerveau, surtout celles de nature oligodendrogliales, elles doivent être prises en charge. Des paralysies partielles peuvent se constater et la prise de cortisone peut alors être prescrite ou augmentée. La cortisone doit se prendre exclusivement le matin, moment où elle est le plus efficace. L'anti-épileptique Keppra est un antiépileptique qui semble le plus efficace. avec une tumeur de cerveau.

L'hydrocéphalée ou liquide céphalo-rachidien en excès, 1/4 de litre produit chaque jour à évacuer
Les Glioblastomes provoquent souvent par la densité cellulaire un effet de masse qui déforme les structures du cerveau, surtout celles remplies de liquide céphalo-rachidien, les ventricules. Cette déformation peut être un obstacle au bon écoulement du liquide du centre du cerveau vers la périphérie des méninges. Bloqué, en excès, il faut parfois le retirer de façon ponctuelle ou définitive en posant par acte chirurgical des sondes qui évacueront le liquide en excès par de fins conduits glissé sous la peau jusqu'à l'estomac ou le péritoine.
La survie est encore bien faible
En dépit des nombreuses améliorations ces dernières années, la radio-chimiothérapie de Temodal, les 6 cycles adjuvants de Temodal et Campto-Avastin à la récidive ou Avastin seul, 50% des patients n'atteignent pas la moyenne de 14,5 mois de cette maladie. Des avancées sont attendues dans les prochaines années, sur l'inhibition des cellules souches, sur c-Met, qui devraient permettre d'améliorer considérablement ce résultat.
Données non contrôlées
Essai de phase II, Albert Lai, 2011, Avastin + traitement standard de radiothérapie et Temodal
70 patients
Survie sans progression Avastin : 13,6 mois
Survie totale Avastin : 19,6 mois


Université de Californie, Los Angeles/KPLA, groupe controle Traitement standard de radio-chimiothérapie de Temodal
Survie sans progression : 7,6 mois
Survie totale : 21,1 mois
La survie sans progression est meilleure avec Avastin au départ, mais la survie totale est meilleure dans le groupe non Avastin au départ.

EORTC traitement standard, radio-chimiothérapie sans Avastin au départ
Survie sans progression : 6,9 mois
Survie totale : 14,6 mois

Asco 2013
2001-Essai randomisé, Etats-Unis, Phase III RTOG 0825 double aveugle bevacizumab (Avastin) versus placébo pour glioblastome nouvellement diagnostiqué MR Gilbert ***
Des 978 pts enregistrés, 637 ont été randomisés. Tissu inadéquat (n=105) et mauvaises IRMs (n=40) était les raisons principales de la non-randomisation. Aucune différence n'a été trouvée entre les 2 bras pour la survie totale OS (16,1 contre 15,7 mois). La PFS a été étendue dans le bras 2 de bevacizumab (7,3 contre 10,7). Les Patients avec MGMT méthylé avaient une survie OS supérieure (23,2 mois contre 14,3 mois) et PFS supérieure (14,1 mois contre 8,2 mois). Aucun des 9 gènes, ni MGMT n'a prédit un avantage sélectif pour le traitement Bev, mais les patients avec meilleur pronostic (MGMT méthylé, 9 gènes favorables, avaient une survie pire avec Bev (15,7 mois contre 25 mois). 128 pts du bras 1 placébo étaient éclairés (sauvetage de Bev chez 86) et 87 pts dirigés sur le bras 2 (Bev continué chez 39). Des toxicités de niveau > = 3 ont été observées dans le groupe BEV, principalement neutropénie, hypertension, et DVT/PE.

Asco 2013
2002-Réponse tumorale avec des critères Macdonald adaptés et estimations de pseudo-progressions dans l'essai de phase III AVAGLIO de Bevacizumab+Temozolomide+radiothérapie sur glioblastomes nouvellement diagnostiqués W. Wick

921 patients
Survie sans progression placebo : 6,2 mois
Survie sans progression Avastin : 10,6 mois
Survie totale placébo : 16,8 mois
Survie totale Avastin : 16,7 mois,
66% des patients ont pu arrêter les corticoïdes



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