Essai de phase II de Vorinostat dans le Glioblastome en récidive ou progression.

Actualité n° 266 du 30/03/2009

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Journal of Clinical Oncology 1er avril 2009

Essai de phase II de Vorinostat dans le Glioblastome en récidive ou progression.

Auteurs : Galanis E, Jaeckle KA, Maurer MJ, Reid JM, Ames MM, Hardwick J, Reilly JF, Loboda UN, M Nebozhyn, Fantin VR, Richon VM,Scheithauer B, Giannini C, Flynn PJ, Moore DF Jr, Zwiebel J, Buckner JC,. Clinique Mayo et Nord Groupe de Traitement du Cancer Central, Rochester, MN,; Divisions d'Oncologie Médicale et Biostatistiques, Recherche d'Oncologie, Département de Pathologie, Clinique Mayo, Rochester,; Communauté de Minnesota métropolitaine Programme d'Oncologie Clinique, St. Louis Park, MN, Département de Neurologie, Clinique Mayo, Jacksonville, FL, Merck, Whitehouse Station, NJ, Communauté Wichita Programme d'Oncologie Clinique, Wichita, KS, et Instituts Nationaux de Santé, Programme d'évaluation de la Thérapie du Cancer, Bethesda, MD.

But de l'étude :
Vorinostat est un inhibiteur d'histone déacétylase qui représente une cible thérapeutique rationnelle dans le glioblastome.

Malades et méthodes :
Les malades avec glioblastome en progression ou récidive qui avaient reçu 1 (ou moins) régime de chimiothérapie pour maladie progressive étaient éligibles. Vorinostat a été administré oralement à la dose de 200 mg, 2 fois par jour pendant 14 jours, suivi par une période sans traitement de 7 jours.

Résultats :
66 malades ont été inscrits dans l'essai. Des niveaux 3 ou pire de toxicités non hématologiques se sont produits chez 26% des malades et a consisté principalement en fatigue (17%), déshydratation (6%), hypernatrémie (5%). Des niveaux 3 ou pire de toxicités hématologiques se sont produites chez 26% des malades et ont consisté principalement en thrombocytopénie (22%). L'analyse Pharmacocinétique a montré une baisse plus importante de la concentration en Vorinostat, sous la courbe (0 à 24 heures) chez les malades traités avec des anti-épileptiques enzyme-induisant, bien que cela n'ait pas influencé la signification statistique. L'essai a réalisé le point d'efficacité fondamental qui avait été défini, avec les neuf premiers des 52 malades qui sont en survie sans progression à 6 mois. La survie totale médiane avant l'entrée dans l'essai était de 5,7 mois (gamme, 0,7 à 28+ mois). Une analyse immunohistochimique a été exécutée dans un sous-groupe ayant été réopéré de cinq malades. Elle a montré une augmentation de l'acétylation des histones H2B et H4 (4/5 malades) et de l'histone H3 (3/5 malades). Une analyse Microarray de l'ARN des mêmes échantillons a montré des changements dans gènes réglés par Vorinostat, comme une surrégulation d'E-cadherin .

Conclusion :
La monothérapie de Vorinostat est bien tolérée chez les malades avec Glioblastome en progression ou récidive et a une activité modeste en agent seul. L'analyse de l'acétylation de l'Histone et de son expression dans l'ARN indique que Vorinostat à ce dosage affecte les chemins ciblés dans le glioblastome. Des essais supplémentaires de Vorinostat dans des régimes de combinaison sont justifiés.