24/01/2019
GFME actualité 149

Actualité de la recherche scientifique mondiale 149 sur les glioblastomes

RTA 744, le nouvel espoir des glioblastomes

Actualité n° 149 du 17/11/2005

Actualité précédente 148

Actualité suivante 150

Le laboratoire Reata Pharmaceuticals à Dallas (Texas) développe une nouvelle classe de dérivés d'anthracycline qui traverse la barrière hématoméningée et montre un potentiel significatif dans le traitement des cancers primaires et secondaires du cerveau. Ces composés sont les inhibiteurs efficaces du topoisomerase II, une enzyme de réparation de l'Adn. La surexpression de topo II a été identifié comme indicateur de prolifération des cellules tumorales et un indicateur pronostique défavorable chez les patients avec les cancers primaires de cerveau tels que le glioblastome et l'astrocytome. L'inhibition de Topo II est susceptible d'être efficace en combination avec le temodal, la thérapie standard courante dans le glioblastome. RTA 744, c'est son nom est en essai clinique de phase 1 au centre anticancéreux M. D. Anderson (Houston, Texas), pour les patients avec le cancer primaire récurrent de cerveau. Un médicament analogue en prise orale le RTA 769, est en développement preclinique avançé. RTA 744 a montré une activité in vivo significative dans les modèles du cancer, incluant un modèle orthotopique fortement rigoureux du multiforme de glioblastome (GBM) et des modèles de xenogreffes de glioblastome. Administré oralement, la survie est sensiblement prolongée également avec RTA 769 dans le modèle orthotopique de GBM. Les médicaments ont été bien tolérées dans ces études.
Un ensemble étendu d'études pharmacocinétiques et de toxicologie a été achevé pour RTA 744. RTA 744 traverse la barrière hématoméningée et atteint des concentrations thérapeutiques en moins d'une heure. D'une manière primordiale, nous réalisons des concentrations intratumorales plus que 10 fois supérieures aux concentrations dans les tissus contralatéraux. Les études de toxicologie indiquent que RTA 744 a un profil de tolérabilité semblable à celui des anthracyclines lancés sur le marché. Des essais spécifiques de cardiotoxicité ont indiqué que RTA 744 était moins cardiotoxique que le doxorubicine aux doses équivalentes.
Après l'étude initiale de phase 1 chez des patients avec tumeurs primaires, la compagnie projette de l'étendre à des patients présentant des metastases au système nerveux central. Basé sur des données in vitro, RTA 744 a monté une activité significative sur ces cellules résistantes à la chimiothérapie. Des études additionnelles vont être lancées pour étendre l'utilisation de RTA 744 ou 769 à des patients avec d'autres cancers récurrents ou des traitement chimio-résistants.

2 ème rapport
La découverte d'un médicament qui traverse la barrière hématoméningée et dérivé des antracyclines pour le traitement des tumeurs de cerveau en essai de phase 1

La difficulté des traitements des tumeurs malignes de cerveau est que la chimiothérapie systémique efficace contre d'autres types de tumeurs est limitée parce que la plupart des médicaments ne peuvent pas pénétrer la barrière hématoméningée de façon efficace. Les chercheurs à l'université du centre de Cancer de M. D. Anderson Houston, Texas ont développé un nouvel agent qui pénètre bien dans le cerveau et vise également le topoisomerase II, une protéine exprimée dans les gliomes malins, la forme la plus agressive des tumeurs de cerveau. Le médicament connu sous le nom WP744, vient de faire l'objet d'un essai clinique de phase I, qui inscrira jusqu'à 30 patients avec le cancer avancé de cerveau.

Une équipe de recherche menée par le Pr. Waldemar Priebe, professeur de chimie médicinale dans le département de thérapeutique expérimentale, a développé l'agent à deux fins, celui de viser le topoisomerase II et d'autre part éviter les protéines des cellules hématoméningées de la barrière tumorale qui refoulent à l'extérieur les produits cytotoxiques, connues sous le nom de transporteurs ABC-liants récepteurs. Les cellules cancéreuse surexpriment MRP1 (multidrog resistance protein), LRP, et PGP, pour résister aux traitements chimiothérapiques et devenir résistantes aux traitements multiples.

Le Pr. Waldemar Priebe, et Charles Conrad, professeur associé de Neuro-Oncologie, ont conçu et synthétisé des agents ADN-liants en utilisant une approche modulaire et ont recherché des poisons du topoisomerase II qui pourraient éviter les protéines de transport, présumant que ceci permettrait de traverser les cellules hématoméningées de la barrière tumorale des gliomes.

Sur 400 lieurs d'Adn, ils ont sélectionné in vivo deux composés pour les évaluer. Ces deux composés ressemblent au doxorubicin bien connu comme médicament de chimiothérapie, mais ils ont des propriétés spécifiques, selon le Pr. Priebe. Dans les études sur les souris, un des deux composés, WP744 a pénétré le cerveau et a traité efficacement la tumeur, augmentant la survie des animaux. Ce composé, appelé RTA744, a été autorisé pour le laboratoire Reata Pharmaceuticals à Dallas pour subir des études de la phase I au centre de Cancer de M. D. Anderson.

Les chercheurs disent que cet agent peut s'avérer efficace pour les patients avec une tumeur de cerveau parce que, contrairement au doxorubicin, il peut traverser la barrière hématoméningée. RTA744 (WP744) peut représenter un traitement non seulement pour les tumeurs de cerveau mais également pour d'autres cancers qui tendent à métastaser au cerveau ont précisé les chercheurs.