28/01/2019
GFME actualité 135
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Actualité de la recherche scientifique mondiale 135 sur les glioblastomes

Enzastaurin, inhibiteur de PKC bêta, supprime la multiplication cellulaire des glioblastomes

Actualité n° 135 du 31/08/2005

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L'inhibiteur PKC bêta sélectif de protéine kinase, Enzastaurin (LY317615.HCl), supprime la signalisation par la voie Akt, induit l'apoptose, et supprime la croissance des xenogreffes humaines de cancer et de glioblastome en deux points.

Auteurs : Graff JR , McNulty AM , Kr De Hanna , Konicek BW , Lynch L , SN De Bailey , Encaisse C , Capen A , Goode R, Lilly Research Labs, Eli Lilly et Company, Indianapolis, Indiana 46285, Etats-Unis graff_jeremy@lilly.com

Résumé
L'activation de la protéine kinase C bêta (PKC bêta) a été à plusieurs reprises impliquée dans l'angiogenèse tumorale. L'inhibiteur PKC bêta-sélectif, Enzastaurin (LY317615.HCl), supprime l'angiogenèse et a été avancé pour des essais cliniques basés sur cette activité antiangiogénique. L'activation de PKC bêta a été impliquée dans la prolifération des cellules tumorales, l'apoptose, et l'invasion des tumeurs. Nous avons la preuve qu'Enzastaurin a un effet direct sur les cellules tumorales, induisant l'apoptose et supprimant la prolifération cellulaire des cellules tumorales en culture. Le traitement d'Enzastaurin supprime également la phosphorylation de GSK3 bêta ser9, la protéine ribosomiale S6(s240/244), et AKT(Thr308). Le dosage oral avec Enzastaurin fait à des concentrations de plasma semblables à ceux réalisées dans des épreuves cliniques supprime de manière significative la croissance des xenogreffes humaines de carcinome de glioblastome en deux points. Comme les cellules tumorales cultivées, le traitement d'Enzastaurin supprime la phosphorylation de GSK3 bêta dans ces tissus de xenogreffe de tumeur. Le traitement d'Enzastaurin supprime également la phosphorylation de GSK3 bêta jusqu'à un degré semblable en cellules mononucléaires de sang périphérique (PBMC) de ces souris traitées. Ces données prouvent qu'Enzastaurin a un effet antitumoral direct et que le traitement d'Enzastaurin supprime la phosphorylation de GSK3 bêta dans le tissu tumoral et dans PBMC, suggérant que la phosphorylation de GSK3 bêta puisse servir de marqueur pharmacodynamique fiable à l'activité d'Enzastaurin. Avec des rapports précédemment publiés, ces données soutiennent qu'Enzastaurin supprime la croissance tumorale par des mécanismes multiples comme la suppression directe de la prolifération des cellules tumorales et l'induction de la mort des cellules tumorales comme effet indirect de la suppression de l'angiogenèse.


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