ATRA, l'acide rétinoique, le nouvel espoir des médulloblastomes

Actualité n° 108 du 24/02/2005

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Un gène OTX2, utilisé dans le développement de cerveau peut être responsable des tumeurs cérébrales pédiatriques. Ce gène errant serait sensible à un dérivé efficace de vitamine A

Journal américain sur la recherche des cancers février 2005.

Dans leur étude, les scientifiques ont découvert que des copies supplémentaires multiples du gène, appelées OTX2, avaient été retrouvées parmi les cellules tumorales retirées chirurgicalement chez les patients avec le Medulloblastome. Aux Etats-Unis, le Medulloblastome représente environ 30% de toutes les tumeurs pédiatriques de cerveau.

De plus, les scientifiques ont découvert qu'un dérivé de la vitamine A, connu sous le nom d'acide tout trans rétinoïque ou ATRA, déjà utilisé dans le traitement de la LAM (Leucémie aigue myéloblastique), inhibait la croissance et induisait la mort cellulaires parmi les cellules de tumeur exprimant OTX2. Plus de la moitié des medulloblastomes en laboratoire a réagi au traitement d'ATRA.

la réponse en laboratoire à ATRA suggère que ce type de tumeur puisse répondre favorablement à la thérapie ATRA a précisé le Dr Hai Yan, M.d., Ph.D., Initiateur de la recherche au centre de tumeur de cerveau du centre médical de Duke University.

ATRA (All Trans Retinoic Acid) est déjà un médicalement approuvé pour le traitement de Leucémie aiguë myéloïde à promyélocytes, LAM 3 (avec Novantrone et Aracytine). Ces études étendent le cadre conceptuel et pratique pour des épreuves cliniques en utilisant ATRA dans le traitement de cette maladie généralement mortelle.

Le Dr Yan a indiqué que le gène OTX2 contribue normalement au développement embryonnaire et à la croissance de certains secteurs du cerveau, tels que le cervelet, mais le gène est généralement arrêté et n'est plus employé après la naissance.

En utilisant une technique consistant à couper l'Adn dans les chromosomes des cellules de Medulloblastome et d'analyser alors la quantité de chacun, le Dr Yan et ses collègues ont détecté un segment anormalement amplifié parmi les cellules de tumeur sur le chromosome 14.

L'amplification est saisissante, il y a une augmentation jusqu'à 28 fois de l'Adn dans cette région spécifique du chromosome 14, a précisé le Dr Yan. Les chercheurs ont identifié OTX2 comme étant le seul gène contenu dans la région amplifiée du chromosome.

Les scientifiques ont également déterminé que 60-70% des cellules de Medulloblastome avait une activité importante au niveau de l'ARN du gène OTX2, alors que les cellules normales ne montrent généralement aucune activité pour ce gène.

Cette dernière conclusion suggère une nouvelle approche, celle d'interférer sur l'ARN en bloquant l'activité du gène OTX2. Découvert vers la fin des années 90, l'interférence sur l'ARN, l'ARNi se fait par l'introduction d'ARN bicaténaire dans une cellule, où elle induit la dégradation de l'ARN complémentaire de l'ARN messager, supprimant de ce fait l'expression du gène.

Dans notre étude, nous nous sommes appliqués à plusieurs techniques d'interférence d'ARN, RNAi spécifiquement conçues pour les cellules tumorales qui ont exprimé OTX2 a précisé le Dr Yan. Nous avons observé que RNAi a réduit l'expression de OTX2 et a tué les cellules de tumeurs qui ont exprimé OTX2. En revanche, le RNAi n'a fait aucun dommage aux cellules qui n'ont pas exprimé OTX2.

Parmi les chercheurs travaillant avec le Dr Yan pour étudier le gène OTX2 dans les medulloblastomes étaient, les Dr de Chunhui, Shaoxi Liao M.d, Ph.D, David C. Adamson, M.d., Ph.D., fléole des prés J. Parrett, M.d., Daniel K. Broderick, Qun Shi, Roger E. McLendon, M.d., et Darell D. Bigner, M.d., Ph.D. du centre de tumeur de cerveau, département de pathologie, centre médical de Duke University, Durham, N.c.; Christoph Lengauer, Ph.D., Jordanie M. Cummins, et vainqueur E.Velculescu, M.d., Ph.D. des établissements médicaux d'université de Johns Hopkins, Baltimore, Md.; et Daniel W. Fults, M.d. de l'université de l'école de l'Utah de la médecine, Salt Lake City, Utah.