Effets du blocage du VEGF sur la dynamique du paysage inflammatoire chez les souris porteuses de glioblastome

Actualité 702 du 3 novembre 2019

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Article original

J Neuroinflammation. 28 octobre 2019

Auteurs :Soubéran A 1 , Brustlein S 1 , Gouarné C 1 , Chasson L 2 , Tchoghandjian A 3 , Malissen M 2 , Rougon G 4 . 1 CNRS, Institut des Neurosciences de la Timone, UMR 7289, Université Aix-Marseille, 27 Boulevard Jean Moulin, 13005, Marseille, France. 2 INSERM, Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, INSERM U1104, CNRS UMR7280, Université Aix-Marseille, 13288, Marseille Cedex 9, France. 3 CNRS, Institut de Neurophysiopathologie, UMR 7051, Université Aix-Marseille, 27 Boulevard Jean Moulin, 13005 Marseille, France. 4 CNRS, Institut des Neurosciences de la Timone, UMR 7289, Université Aix-Marseille, 27 Boulevard Jean Moulin, 13005, Marseille, France. genevieve.rougon@univ-amu.fr.

Résumé :

Le ciblage de l'angiogenèse a été et continue d'être une modalité thérapeutique attrayante chez les patients atteints de glioblastome. Cependant, le glioblastome devient rapidement réfractaire aux traitements anti-VEGF (fouchette 1-18 mois avec bevacizumab). L'infiltration de cellules myéloïdes est un déterminant important de la progression tumorale. Étant donné que le VEGF est un modulateur de la réponse immunitaire innée, nous avons cherché à analyser la dynamique de cette réponse dans un modèle murin de glioblastome soumis à un traitement anti-VEGF.

Méthodes :
Nous avons greffé des cellules GL261-DsRed dans des souris reporters Thy1-CFP // LysM-EGFP // CD11c-EYFP transgéniques. Nous avons combiné l'imagerie spectrale récurrente à deux photons avec la cytométrie multiparamétrique, l'immunocoloration et la clarification du cerveau pour caractériser à deux stades critiques du développement de la tumeur (jours 21 et 28 après la greffe de tumeur) la nature et la distribution spatiale de la réponse innée chez le contrôle et le bevacizumab. souris traitées.

Résultats :
Nous rapportons qu'à un stade précoce (21 jours), le blocage du VEGF a un effet détectable sur le nombre de cellules microgliales, mais seulement un effet léger sur le nombre de cellules myéloïdes infiltrantes. À un stade ultérieur (jour 28), le traitement a entraîné un ajustement spécifique des sous-ensembles de cellules dendritiques. Chez les souris traitées, le nombre de monocytes et de leur descendance de cellules dendritiques dérivées de monocytes (moDC) a été multiplié par deux par rapport à celui des souris non traitées. En accord, par imagerie quantitative in vivo, nous avons observé que le traitement augmentait le nombre de cellules LysM-EGFP voyageant dans les vaisseaux sanguins de la tumeur et doublait la densité des monocytes LysM-EGFP infiltrés et du moDC double marquage EGFP / EYFP. Le traitement a également entraîné une augmentation de la densité du sous-ensemble conventionnel de CDC2, ainsi qu'une diminution du sous-ensemble de CDC1, nécessaires au développement de l'immunité anti-tumorale. Enfin, nous décrivons les distributions cellulaires spatiales différentielles et deux voies de circulation des cellules immunitaires dans le cerveau. Cellules LysM-EGFP distribuées sous forme de gradient des méninges vers la tumeur alors que CD11c-EYFP / MHCIILes cellules + étaient situées dans la zone basale de la tumeur. La clarification du cerveau a également révélé un flux de cellules CD11c-EYFP suivant le corps

Conclusion :
Nous avons découvert de nouvelles caractéristiques dans la dynamique des cellules immunitaires innées chez les souris porteuses de glioblastome et avons déchiffré avec précision les populations clés, à savoir les sous-ensembles de CD contrôlant les réponses immunitaires, qui sont affectés par le blocage du VEGF. Étant donné que, malgré les différences, la pathogenèse humaine présente des similitudes avec notre modèle murin, les données fournissent de nouvelles informations sur l’effet du bevacizumab au niveau cellulaire

Mots clés : angiogenèse ; cellules dendritiques ; Glioblastome ; Réponse immunitaire innée ; Imagerie spectrale in vivo à deux photons

Vocabulaire :

Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigènes qui jouent donc un rôle clé d'articulation entre la réponse immunitaire innée et la réponse adaptative. Dans les ganglions, elles activent les lymphocytes T-CD4+ naïfs en leur présentant des peptides antigéniques.4 févr.

Pubmed : 31660979