L'ivacaftor inhibe le maintien des cellules souches du glioblastome et la progression tumorale

Actualité 734 du 29 mai 2021

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L'original :

Auteurs : Kun Liu 1 2, Juin Pu 3, Zhi Nie 1 2, Yulin Shi 1 2, Liping Jiang 1, Qisheng Wu 1, Yongbin Chen 1 2 4, Cuiping Yang 1 
1- Laboratoire clé des modèles animaux et des mécanismes des maladies humaines de l'Académie chinoise des sciences et de la province du Yunnan, Institut de zoologie de Kunming, Kunming, Chine.
2-Kunming College of Life Science, Université de l'Académie chinoise des sciences, Pékin, Chine.
3-Département de neurochirurgie, deuxième hôpital affilié, Université médicale de Kunming, Kunming, Chine.
4-Centre d'excellence en évolution et génétique animales, Académie chinoise des sciences, Kunming, Chine.

Résumé : 

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus courante et la plus maligne. Les cellules souches de glioblastome (GSC) non seulement initient et maintiennent une prolifération cellulaire incontrôlée, mais aussi résistantes aux thérapies cliniques conventionnelles, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie dépendant du témozolomide (TMZ), ce qui implique qu'il est urgent d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les GSC. Ici, nous fournissons des preuves montrant que l'ivacaftor couramment utilisé dans le traitement de la fibrose kystique agit comme un inhibiteur puissant pour le maintien des GSC. Nous avons constaté que l'ivacaftor favorise l'apoptose cellulaire in vitro et réprime la croissance tumorale par xénogreffe (PDX) dérivée du patient in vivo.. En outre, nous démontrons que l'ivacaftor diminue les expressions des gènes marqueurs de tige des cellules souches GSC, y compris CD133, CD44 et Sox2. En résumé, nos résultats révèlent que l'ivacaftor inhibe la progression du glioblastome en éliminant spécifiquement les GSC, ce qui ouvre une nouvelle voie pour le traitement clinique du Glioblastome à l'avenir.

Résultats : 
Nous avons constaté que l'ivacaftor favorise l'apoptose cellulaire in vitro et réprime la croissance tumorale par xénogreffe (PDX) dérivée du patient in vivo.. En outre, nous démontrons que l'ivacaftor diminue les expressions des gènes marqueurs de tige des GSC, y compris CD133, CD44 et Sox2. 
Le glioblastome (GBM) est la tumeur primaire la plus agressive du système nerveux central. Malgré les thérapies cliniques conventionnelles telles que la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l'immunothérapie, la survie médiane des patients atteints de GBM reste inférieure à 15 mois après le diagnostic. Il a été bien reconnu que le GBM a été initié par une sous-population de cellules appelées cellules souches de glioblastome (GSC), qui sont caractérisées par des capacités de maintien d'auto-renouvellement, de différenciation de plusieurs lignées et de résistance aux stratégies thérapeutiques actuelles. La radiothérapie et la chimiothérapie sont cytotoxiques pour les cellules tumorales hautement prolifératives, mais ne parviennent pas à éliminer les GSC relativement quiescentes, qui sont la principale cause de récidive du GBM. Le témozolomide (TMZ) est un agent alkylant par voie orale qui est couramment utilisé pour le traitement clinique standard du gliome via le déclenchement de dommages à l'ADN. Cependant, plus de 50% des patients atteints de gliome ayant reçu un traitement par TMZ présentent une résistance au traitement par TMZ. Ceci est attribué à la récalcitance des GSC à la thérapie TMZ en raison de leur capacité améliorée de réparation de l'ADN ou / et de leur expression élevée de méthyl guanine méthyl transférase. Composés à petites molécules, dont le clofoctol, LLP-3, la gboxine, inhibiteur du récepteur dopaminergique D4 et un inhibiteur de STAT3 ont été documentés pour inhiber la capacité d'auto-renouvellement des GSC. Cependant, jusqu'à présent, aucun médicament optimal n'a été utilisé pour cibler sélectivement les GSC approuvées pour le traitement clinique du GBM. Par conséquent, il est urgent d'identifier de nouveaux médicaments en synergie avec TMZ pour éliminer efficacement les GSC et les traduire en application clinique pour les patients GBM.

L'ivacaftor a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2019 pour une utilisation dans la fibrose kystique. La sécurité clinique de l'ivacaftor a été confirmée par une étude de phase III . Dans cette étude, nous avons identifié l'ivacaftor comme un médicament anti-glioblastome prometteur via une répression spécifique et efficace des GSC. Mécanistiquement, nous fournissons des preuves montrant que l'ivacaftor inhibe les expressions des gènes marqueurs de souches GSC, y compris CD133, CD44 et Sox2. En résumé, nos résultats révèlent que l'ivacaftor inhibe la progression du glioblastome en éliminant spécifiquement les GSC, ce qui ouvre une nouvelle voie pour le traitement clinique du GBM à l'avenir.

Conclusions: 
En résumé, nos résultats révèlent que l'ivacaftor inhibe la progression du glioblastome en éliminant spécifiquement les GSC, ce qui ouvre une nouvelle voie pour le traitement clinique du glioblastome GBM à l'avenir.

Mots clés :   apoptose ; glioblastome ; cellule souche de glioblastome ; ivacaftor ; stature.

Pubmed : 34046412

Vocabulaire :

Ivacaftor :

L'ivacaftor (nom commercial Kalydeco, développé comme VX-770) est un médicament potentiateur de la protéine CFTR, autorisé pour les patients atteints de mucoviscidose avec la mutation G551D, qui représentent 4 à 5 % des cas.