L'inhibition de PI3Kγ supprime l'accumulation de microglies / TAM dans le microenvironnement du glioblastome pour favoriser une réponse exceptionnelle au témozolomide

Actualité 732 du 16 avril 2021

Actualité précédente 731

Actualité suivante 733

L'original :

Docteurs : Jie Li 1, Megan M Kaneda 2, Juin Ma 1, Ming Li 1, Ryan M Shepard 2, Kunal Patel 3, Tomoyuki Koga 1, Aaron Sarver 4, Frank Furnari 5, Beibei Xu 1, Sanjay Dhawan 1, Jianfang Ning 1, Hua Zhu 1 6, Anhua Wu 7, Ga vous 1 8, Tao Jiang 8 9, Andrew S Venteicher 1, Jeremy N Rich dix, Christopher K Glass 11, Judith A Varner 12, Clark C Chen 13
1-Département de neurochirurgie, Université du Minnesota, Minneapolis, MN 55455.
2-Moores Cancer Center, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA 92037.
3-Département de neurochirurgie, Université de Californie, Los Angeles, CA 90095.
4-Institute for Health Informatics, Université du Minnesota, Minneapolis, MN 55455.
5-Ludwig Institute for Cancer Research, Université de Californie à San Diego, La Jolla, Californie.
6-Département de pédiatrie, premier hôpital de l'Université médicale de Chine, Shenyang 110122, Chine.
7-Département de neurochirurgie, premier hôpital de l'Université médicale de Chine, Shenyang 110122, Chine.
8-Département de neurochirurgie, hôpital Tiantan de Pékin, université médicale de la capitale, Pékin 100070, Chine.
9-Département de neuropathologie moléculaire, Institut de neurochirurgie de Pékin, Université médicale de la capitale, Pékin 100050, Chine.
10-Département de médecine, Division de médecine régénérative, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA 92093.
11-Département de médecine, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA 92093.
12-Département de pathologie, Université de Californie à San Diego, La Jolla, CA 92161.
13-Département de neurochirurgie, Université du Minnesota, Minneapolis, MN 55455; ccchen@umn.edu.

Résumé : 

La médecine de précision en oncologie tire parti des observations cliniques d'une réponse exceptionnelle. Pour comprendre les caractéristiques moléculaires qui définissent cette réponse, nous avons appliqué une analyse multiplateforme intégrée des profils d'ARN dérivés d'échantillons de glioblastome annotés cliniquement.
Cette analyse a suggéré que les échantillons provenant de répondeurs exceptionnels sont caractérisés par une diminution de l'accumulation de microglies / macrophages dans le microenvironnement du glioblastome. 
Les microglies / macrophages associés au glioblastome ont sécrété de l'interleukine 11 (IL11) pour activer la signalisation STAT3-MYC dans les cellules de glioblastome. 
Cette signalisation induit des états de cellules souches qui confèrent une tumorigénicité et une résistance accrues à la chimiothérapie standard de soins, le témozolomide (TMZ). Le ciblage d'une cellule myéloïde restreint une isoforme de phosphoinositide-3-kinase, L'isoforme gamma phosphoinositide-3-kinase (PI3Kγ), par inhibition pharmacologique ou inactivation génétique, a perturbé cet axe de signalisation en réduisant la sécrétion d'IL11 associée aux microglies / macrophages dans le microenvironnement tumoral. 
Reflétant les résultats cliniques de répondeurs exceptionnels, l'inhibition de PI3Kγ a amélioré de manière synergique les effets anti-néoplasiques de TMZ dans les modèles de glioblastome murin orthotopique (greffe de tumeur dans le cerveau des souris).
De plus, l'inhibition ou l'inactivation génétique de PI3Kγ dans les modèles de glioblastome murin a récapitulé les profils d'expression observés dans des échantillons cliniques isolés de répondeurs exceptionnels. 
Nos résultats suggèrent des contributions clés des microglies / macrophages associés aux tumeurs dans des réponses exceptionnelles et mettent en évidence le potentiel traductionnel de l'inhibition de PI3Kγ en tant que traitement du glioblastome par inhibition pharmacologique ou inactivation génétique a perturbé cet axe de signalisation en réduisant la sécrétion d'IL11 associée aux microglies / macrophages dans le microenvironnement tumoral. Reflétant les résultats cliniques de répondeurs exceptionnels, l'inhibition de PI3Kγ a amélioré de manière synergique les effets anti-néoplasiques de TMZ dans les modèles de glioblastome murin orthotopique. 
De plus, l'inhibition ou l'inactivation génétique de PI3Kγ dans les modèles de glioblastome murin a récapitulé les profils d'expression observés dans des échantillons cliniques isolés de répondeurs exceptionnels. 

Nos résultats suggèrent des contributions clés des microglies / macrophages associés aux tumeurs dans des réponses exceptionnelles et mettent en évidence le potentiel traductionnel de l'inhibition de PI3Kγ en tant que traitement du glioblastome

Mots clés :   IL11 ; PI3Kγ ; intervenants exceptionnels ; glioblastome ; microglie / macrophages.

Vocabulaire :

Interleukine 11
L'interleukine 11, IL-11, est une cytokine produite par les cellules du stroma de la moelle osseuse qui stimule la régénération des plaquettes sanguines et a été utilisée dans cette indication.

Information GFME
Le système immunitaire, les IL, interleukines
Le lien