03/05/2017
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Les interleukines




Le système immunitaire, les IL, interleukines


Les interleukines, protéines messagères et régulatrices du système immunitaire.
Ces protéines agissent sur le système immunitaire lui-même. Les interleukines sont des cytokines, autrement dit des protéines naturelles présentes dans chaque organisme. Les interleukines sont produites mais aussi utilisées par le système immunitaire. Leur rôle est de gérer les interactions entre les globules blancs, aussi appelés leucocytes, afin d'assurer une protection à l'organisme en fournissant une réponse immunitaire. Parce qu'elles sont naturelles et performantes, les interleukines peuvent être utilisées pour combattre certaines formes de cancers.

Les fantassins du système immunitaire
Les fantassins du système immunitaire, les cytokines aujourd’hui, on en connaît une cinquantaine, et cette armée est répartie en cinq bataillons:
1- les interférons, dont la principale action est l’inhibition de la réplication virale dans des cellules infectées
2- les interleukines, qui assurent les échanges d’informations entre les globules blancs
3- les facteurs de croissance hématopoïétiques, qui stimulent la production de cellules du système sanguin.
4- les facteurs de croissance, contrôle la formation et l’entretien du tissu conjonctif.
5- les chimiokines participent aux phénomènes de migration des leucocytes (les diverses classes de globules blancs, notamment les lymphocytes, les monocytes, les macrophages, les polynucléaires).
Les cellules immunitaires au repos ne produisent généralement pas de cytokines ; elles n’en produisent qu’après avoir été activées, en général par l’agent pathogène. Elles ont une action très locale, dans l’environnement immédiat. Cela limite la réaction immunitaire dans le temps et dans l’espace, l’efficacité étant alors optimisée, et les effets délétères pour l’organisme minimisés. Les cytokines agissent par l’intermédiaire de 2 récepteurs l’un fixant la cytokine et l’autre assurant la transduction du signal d’activation vers l’intérieur des cellules. Ces récepteurs sont portés par les cellules du système immunitaire. Cette organisation engendre parfois des phénomènes de compétition : l’interleukine 4 peut occuper une région du récepteur où l’interleukine 2 peut normalement se fixer, empêchant toute action de cette dernière.

Beaucoup d'essais actuels s'appuient sur les interleukines
Parmi les traitements expérimentaux actuels sur les glioblastomes, on trouve des composés commençant par IL exemple : IL13-PE38QQR, dernier produit de la société Néopharm. IL est une abréviation pour interleukine, PE une abréviation pour protéine. IL-PE est un cocktail d'interleukine et d'une protéine fabriquée par une bactérie. L'efficacité anti-tumorale de l'interleukine reste à démontrer. Les résultats sur d'autres types de cancer sont très ambigus et même contradictoires.

Les variétés d'interleukine ?

L'interleukine 1
IL-1, également appelée LAF (leucocyte activating factor) est libérée surtout par les macrophages mais aussi par d'autres cellules, lymphocytes B, lymphocytes T et cellules endothéliales. Contrairement aux autres cytokines, l'IL-1 peut être stockée sous la forme d'un précurseur qui est ensuite hydrolysé en IL-1 par l'enzyme de conversion de l'IL-1 ou caspase I (cystein containing proteinases cleaving behind aspartate). De nombreux microorganismes, diverses substances, cytokines et médiateurs, provoquent la sécrétion d'IL-1. Les glucocorticoïdes et l'interféron a la diminuent. Les effets de l'IL-1 sont assez semblables à ceux du TNF. L'IL-1 a en plus un effet sédatif. Elle favorise la production de plusieurs facteurs hématopoïétiques, notamment l'IL-6, ce qui a conduit à proposer son utilisation dans le traitement des neutropénies et des thrombocytopénies. Il existe un antagoniste endogène du récepteur de l'IL-1 qui réduit les effets de l'IL-1 et s'oppose aux manifestations de type inflammatoire.

L'interleukine 2

L'IL2 a été découverte en 1976 par DA Morgan. Elle est produite par les lymphocytes T activés. L'IL2 est utilisée dans le traitement des cancers du rein et les mélanomes. Elle possède un rôle régulateur de l'immunité complexe et varié. L'IL2 accroît la vitesse de prolifération des CD4 et est un facteur de croissance des lymphocytes CD8 cytolytiques. Parmi les autres effets de l'IL2 sur la réaction immunitaire, l'augmentation de la production d'autres cytokines tels que l'interféron, le TNF et l'IL6, ainsi qu'une augmentation de l'activité Natural Killer et une diminution de l'apoptose. L'IL2 a des résultats sur les leucémies et des lymphomes et en raison de nouveaux mode d'administration, on étudie son action sur d'autres formes de cancer.

L'Interleukine 3

C'est en 1982 seulement que l'on a réussit à purifier l'IL-3. Les chercheurs eurent l'ambition de faire de l'Interkeuline-3 un nouveau médicament pour traiter différentes maladies comme l'anémie aplasique congénitale, les leucémies ou les greffes de moelle osseuse. L'expérimentation médicale débute en 1989. Pendant 7 jours, on a donné de l'interkeuline-3 en perfusion à des singes. Les auteurs constatèrent une augmentation modérée du nombre de globules blancs, voire des plaquettes, mais aucun effet sur la quantité de globules rouges. Chez l'homme, l'administration par voie sous-cutanée (1 injection par jour pendant 15 jours) conduisit à des résultats comparables. En clair, les résultats de l'interkeuline-3 paraissaient bien pauvre. Mais on s'aperçut bientôt que l'efficacité du produit dépendait de l'administration conjointe d'autres médicaments, par exemple le GM-CSF ou l'EPO. Les chercheurs mirent donc au point des molécules hybrides telles l'IL-3/EPO. L'Interkeuline-3 est un facteur de croissance hématopoïtique. Les globules rouges, blancs et les plaquettes sont fabriquées dans la moelle osseuse à partir d'une seule et même origine, la cellule souche dite totipotente, capable de se reproduire mais également de donner naissance, en fonction des besoins de l'organisme, aux différentes lignées de cellules sanguines. Les globules rouges ont une durée de vie de quatre mois seulement et nous en produisons environ 20 millions par jour. Les globules blancs subissent également un turnover très important. Sans parler des plaquettes. Au total, ce sont quelque 200 milliards de cellules que la moelle doit produire quotidiennement. La commande de s'activer résulte d'interactions avec leur micro-environnement et surtout d'ordres donnés par des glycoprotéines qu'on appelle facteurs de croissance hématopoïétiques. Schématiquement, il en existe deux types : les cytokines qui agissent sur toutes les lignées de cellules sanguines fabriquées à partir de la cellule souche et dont font partie l'IL-3 et le Stem Cell Factor (SCF) ; et des facteurs spécifiques dont l'action ne concerne qu'une seule ou plusieurs lignées, comme l'EPO pour celle des hématies ou le GM-CSF pour celles des hématies, des plaquettes, des macrophages et des polynucléaires neutrophiles. L'Interkeuline-3 agit par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques à différents endroits des chaînes de fabrication de cellules sanguines et souvent en liaison avec d'autres molécules. Pour les globules rouges, par exemple, elle remplit un rôle similaire à celui de l'érythropoïétine qui stimule les transformations des cellules souches totipotentes en hématies. Il subsiste un grave problème de tolérance. L'IL-3 expose ses utilisateurs à des effets indésirables sous la forme d'une pseudo-grippe qui se manifeste assez rapidement après l'injection, avec fièvre (38°C), frissons, maux de tête et douleurs généralisées (articulations et muscles). Plus grave, on a enregistré dans certains cas une diminution rapide (et paradoxale) du nombre de plaquettes, susceptible d'entraîner des hémorragies sévères. Tout aussi grave, on s'expose à une augmentation parfois brutale de la viscosité sanguine, responsable de thromboses veineuses. Tout ces effets toxiques immédiats semblent être directement proportionnels à la dose administrée. Evidemment, on ignore encore tout des effets à long terme.

L'interleukine 4
IL-4, est sécrétée par les lymphocytes T de type CD4+, notamment au cours des manifestations allergiques. Elle augmente la croissance et la différenciation des lymphocytes B préalablement activés, favorise la production d'IgE qui joue un rôle important dans les réactions d'hypersensibilité immédiate. Elle augmente la synthèse de certains facteurs de croissance, active les macrophages.

L'interleukine 5
IL-5, également appelée "eosinophil colony stimulating factor", est sécrétée par les lymphocytes T de type CD4+ et certains mastocytes. Elle peut être classée parmi les facteurs de croissance de type hématopoïétique car elle stimule la croissance, la différenciation et l'activité des éosinophiles qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections parasitaires. L'augmentation du nombre des éosinophiles n'est pas seulement un signe d'atteinte parasitaire mais aussi un moyen de défense. L'IL-5 induit la prolifération des lymphocytes B et leur sécrétion d'immunoglobulines. Elle active les lymphocytes T cytotoxiques. Son utilisation dans le traitement de certaines maladies parasitaires peut être envisagée. À l'opposé au cours de certaines inflammations la synthèse et les effets de l'IL-5 seraient excessifs et néfastes et leur inhibition serait souhaitable.

L'interleukine 6
IL-6, aussi appelée "hepatocyte stimulating factor », « hybridoma growth factor » ou « B cell stimulating factor", est une glycoprotéine sécrétée par les monocytes, les cellules endothéliales, les lymphocytes T et B, les fibroblastes etc. Sa concentration plasmatique s'élève au cours des chocs septiques et de diverses agressions (traumatismes, brûlures). Elle stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes B et augmente la génération des plaquettes. Elle provoque, par activation des hépatocytes, la sécrétion des protéines de l'inflammation comme le fibrinogène et la protéine C réactive. Elle a un rôle pro-inflammatoire. Elle a un effet cytotoxique vis-à-vis de certaines tumeurs.

L'interleukine 7
IL-7, a été découverte récemment. Elle est sécrétée par les cellules du stroma de la moelle osseuse et joue un rôle de facteur de croissance hématopoïétique, surtout sur la lignée B. Elle est présente dans les granules a des plaquettes qui la libèrent lors de leur activation.

L'interleukine 8
IL-8 ou "neutrophil activating peptide", est un médiateur important de l'inflammation, elle stimule la libération par les neutrophiles de molécules proinflammatoires et a un effet bactéricide par activation de l'oxygène. Elle augmente l'activité des neutrophiles par chimiotactisme, et diminue l'adhésion des neutrophiles.

L'interleukine 11
IL-11, est une cytokine produite par les cellules du stroma de la moelle osseuse qui stimule la régénération des plaquettes sanguines et a été utilisée dans cette indication.
Il existe plusieurs autres cytokines de découverte récente dont les propriétés et l'intérêt pharmacologique restent à préciser, comme l'interleukine 15 dont les propriétés se rapprochent de celles de l'IL-2 et l'interleukine 16. L'IL-16 qui a été appelée LCF (lymphocyte chemoattractant factor) attire les lymphocytes T CD4+, les monocytes et les éosinophiles et module différentes fonctions immunitaires.
Sur le plan pharmacologique, il y a deux possibilités : l'utilisation de la cytokine naturelle ou d'un de ses dérivés pour tirer parti de ses effets bénéfiques et l'utilisation d'un antagoniste plus ou moins spécifique pour inhiber ses effets néfastes.


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