Le mécanisme REST-DRD2 a un impact sur la tumorigenèse du glioblastome

Actualité 685 du 8 avril 2019

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Article original

Neuro Oncol. 6 avril 2019 pii: noz030. doi: 10.1093 / neuonc / noz030

Auteurs : Marisetty AL 1, 2, 3 , Lu 4 , Veo BL 1 , Liu B 1 , Coarfa C 4 , Kamal MM 1 , Kassem DH 1 , Irshad K 1 , Lu Y 1 , Gumin J 2, 3 , Henry V 2, 3 , Paulucci-Holthauzen A 1 , Rao G 2, 3 , Baladandayuthapani V 5, 6 , Lang FF 2, 3, Fuller GN 7, 3 , Majumder S 1, 8, 3 . 1 Département de génétique, MD Anderson Cancer Center, Université du Texas, Houston, Texas. 2 Département de neurochirurgie, MD Anderson Cancer Center, Université du Texas, Houston, Texas. 3 Département du centre de recherche sur les tumeurs cérébrales, Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, Texas. 4 Département de biologie moléculaire et cellulaire, Université du Michigan, Ann Arbor, MI. 5 Département de biostatistique, MD Anderson Cancer Center, Université du Texas, Houston, Texas. 6 Collège de médecine Baylor, Houston, Texas, Département de biostatistique, Université du Michigan, Ann Arbor, MI. 7 Département de pathologie, Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, Texas. 8 Département de neuro-oncologie, MD Anderson Cancer Center, Université du Texas, Houston, Texas.

Résumé

Contexte :
Le glioblastome est une tumeur cérébrale humaine hétérogène et létale, dont les mécanismes de régulation ne sont pas encore complètement caractérisés. Des études antérieures ont indiqué que le répresseur transcriptionnel REST (facteur de transcription silencieux du répresseur élément-1) régule le potentiel oncogénique des cellules souches de glioblastome (GSC) en fonction du niveau d'expression. Cependant, la manière dont REST exerce son rôle de réglementation n’est pas bien comprise.

Méthodes :
Nous avons examiné 2 lignées indépendantes de cellules souches GSC RSC à haute résistance (HR) à l’aide d’essais à l’échelle du génome, de validations biochimiques, d’analyse de knockdown génique et de modèles tumoraux de souris. Nous avons analysé les tumeurs de patients internes et les données de patients présentes dans The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Résultats :
Des analyses du transcriptome du génome et de la liaison à l'ADN ont suggéré le gène du récepteur D2 (DRD2) de la dopamine, un régulateur dominant de la signalisation des neurotransmetteurs, comme cible directe de REST. Des analyses biochimiques et des modèles de tumeurs intracrâniennes de souris utilisant l'inactivation de REST et le double inhibition de REST et de DRD2 ont validé cette cible et suggéré que DRD2 est une cible en aval de REST régulant la tumorigenèse, au moins en partie, par le contrôle de l'invasion et de l'apoptose. De plus, les données TCGA Glioblastome corroborent la présence de l’axe REST-DRD2 et révèlent que les tumeurs REST élevé / faible DRD2 (HRLD) et faible REST / élevé DRD2 (LRHD) sont des sous-types spécifiques, sont moléculairement différentes des sous-types connus de Glioblastome et représentent des groupes fonctionnels avec des schémas distinctifs d'enrichissement des ensembles de gènes et des voies biologiques.

Conclusions :
Ces résultats suggèrent que REST régule les voies de signalisation des neurotransmetteurs via DRD2 dans les HR-GSC afin de réduire la tumorigenèse. Ils suggèrent en outre que le mécanisme REST-DRD2 forme des sous-types distincts de GBM.

Mots clés : DDR2, REST

Vocabulaire

REST (facteur de transcription silencieux du répresseur élément-1)

Un facteur de transcription (FT) est une protéine qui se fixe sur une séquence spécifique de l'ADN pour contrôler la vitesse) de transcription d'un gène. Les FT régulent la transcription seul ou sous forme de complexe avec d'autres protéines : ils activent ou inhibent le recrutement de l'ARN polymérase sur des gènes spécifiques. Les FT sont présent chez tous les organismes vivants. Leur nombre est corrélé à la taille du génome d'un organisme. Le génome de l'homme code environ 2600 protéines qui possèdent un domaine de fixation à l'ADN (environ 10% des gènes). Les FT constituent la famille de protéines la plus vaste. Du point de vue structural, les FT possèdent un ou plusieurs domaines de fixation à l'ADN qui se fixent à une séquence spécifique régulatrice de l'ADN [amplificateur.
Les FT régulent la transcription via différents mécanismes :
-la stabilisation ou l'empêchement de la fixation de l'ARN polymérase sur l'ADN
-l'activité histone acétyltransférase des FT acétyle des histones ce qui amoindrit l'association de l'ADN avec les histones : l'ADN est plus accessible d'où activation de la transcription
- l'activité histone désacétylase des FT désacétyle des histones ce qui renforce l'association de l'ADN avec les histones : l'ADN est moins accessible d'où répression de la transcription
- de nombreux FT utilisent (seul ou avec d'autres protéines) l'un ou l'autre de ces deux mécanismes opposés pour réguler la transcription
- le recrutement de protéines co-activatrices ou co-répressives au complexe de transcription de l'ADN