Effet du traitement combiné anti-PD-1 et témozolomide dans le glioblastome

Actualité 676 du 18 décembre 2018

Article original

Oncoimmunologie. 16 octobre 2018, Collection 2019.

Auteurs :Parc J 1 , Kim CG 2 , Shim JK 1 , Kim JH 2 , Lee H 3 , Lee JE 1 , Kim MH 2 , Haam K 4 , Jung I 4 , Parc SH 2 , Chang JH 1 , Shin EC 2 , Kang SG 1 .1 Département de neurochirurgie, Centre de recherche sur les tumeurs cérébrales, Hôpital Severance, Collège de médecine de l'Université Yonsei, Séoul, République de Corée. 2 École supérieure en sciences médicales et en génie, KAIST, Daejeon, République de Corée. 3 Programme interdisciplinaire en sciences biomédicales et en génie, KAIST, Daejeon, République de Corée. 4 Département des sciences biologiques, KAIST, Daejeon, République de Corée.

Contexte :
Bien que le blocage de la mort programmée 1 (PD-1) soit efficace dans le traitement de plusieurs types de cancer, l’efficacité de cet agent dans le glioblastome est en grande partie inconnue. 

Méthodes :
Nous avons évalué les effets thérapeutiques de l'anti-PD-1, du témozolomide (TMZ) et de leur combinaison dans un modèle de glioblastome orthotopique murin. Le phénotype, le nombre et la composition des lymphocytes ont été évalués par cytométrie en flux. Les profils transcriptionnels des tissus tumoraux ont été analysés à l'aide de microréseaux. La génération d'une mémoire immunologique antitumorale a été étudiée lors d'un nouvel essai thérapeutique. 

Résultats :
Un traitement combiné avec anti-PD-1 et temozolomide a permis d'obtenir une efficacité antitumorale synergique en présence de lymphocytes T PD-1 +et CD8 + provenant du donneur in vitro, nécessitant in vivovalidation. Alors que le temozolomide n'a pas sauvé les souris implantées avec glioblastome, l'anti-PD-1 a complètement éradiqué le glioblastome chez 44,4% des souris et la combinaison d'anti-PD-1 et de TMZ chez toutes les souris. l'anti-PD-1 augmentait significativement le nombre de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et réduisait la fréquence des lymphocytes T épuisés et des lymphocytes T régulateurs. Cependant, la combinaison du temozolomide avec l'anti-PD-1 a considérablement réduit le nombre de TIL, ce qui a également été observé avec le traitement par temozolomide seul. Une analyse du transcriptome des tissus tumoraux a révélé que la monothérapie anti-PD-1 perturbait les gènes liés au système immunitaire, de manière distincte avec la thérapie combinée. Lors de la reprise de l'administration, aucune croissance tumorale n'a été observée chez les souris traitées par une monothérapie anti-PD-1, alors que les tumeurs se régénéraient dans le groupe de traitement combiné.

Conclusion :
le blocage de PD-1 induit une réponse thérapeutique à long terme et la combinaison avec TMZ augmente encore l'efficacité antitumorale. Cependant, la mémoire immunologique est provoquée par la monothérapie anti-PD-1 et non par la thérapie combinée.

Pubmed : 30546966

Vocabulaire

TILs

Les Tils sont les lymphocytes infiltrant la tumeur. La barrière hémato-encéphalique est trop serrée pour laisser passer les lymphocytes. Les virus le savent bien qui se cachent dans le cerveau où ils ont la paix. Les nouveaux vaisseaux créés par la tumeur (l'angiogenèse) sont de mauvaise qualité et quelques lymphocytes passent à travers et on parle de TIL, les lymphocytes infiltrant la tumeur.

PD-1

Le lymphocyte dispose d'un récepteur PD1 pour son check point habituel. Si la cellule lui envoie le ligand PD-L1, une protéine, c'est que tout va bien et le lymphocyte passe son chemin. L'immunothérapie consiste à éviter la jonction PD1-PD-L1 de façon à ce que le lymphocyte appelle du renfort pour attaquer.

1ère approche : Le transfert adoptif de lymphocytes T infiltrants (TIL pour tumour-infiltrating lymphocytes), qui consiste à prélever des lymphocytes T d’un patient à partir d'échantillons de sa tumeur, sélectionner les plus efficaces, les cultiver en laboratoire en grand nombre, puis les lui réinjecter. Les réponses obtenues avec ces thérapies étant très variables, de nouvelles stratégies ont dû être pensées.

2ème approche : Une approche plus récente consiste non plus seulement à sélectionner des cellules immunitaires mais à les modifier génétiquement. Il s’agit du transfert adoptif de lymphocytes T génétiquement modifiés, appelés aussi CAR-T. Dans ce type de traitement, des cellules immunitaires, les lymphocytes T, sont prélevées dans le sang du patient puis génétiquement modifiées en laboratoire pour exprimer des récepteurs spécifiques à leur surface. On parle de récepteur antigénique chimérique, CAR en anglais. Ces récepteurs permettront aux cellules modifiées, alors appelées CAR-T, de repérer des antigènes présents sur les cellules tumorales. Ces cellules, une fois modifiées, sont cultivées en laboratoire jusqu’à ce qu’elles prolifèrent par millions puis sont réinjectées dans le corps du patient où elles continuent de se multiplier. Grâce à leurs récepteurs, elles vont alors pouvoir reconnaître et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses.