03/04/2019 GFME actualité 660 |
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Actualité de la recherche scientifique
660 sur le glioblastome |
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Actualité précédente 659 Cell Rep. 2018 1er mai; 23 (5): 1553-1564. doi: 10.1016 / j.celrep.2018.03.133. La forme mutée d'IDH1 favorise la formation de gliome in vivo Auteurs : Résumé : MOTS CLÉS : Atrx, Cdkn2a, IDH1, Pten, RCAS / TVA, gliome, modèle de sourisVocabulaire : Mutation IDH1Les mutations de IDH1 associées aux cancer produisent 2-hydroxyglutarate ou 2 HG Des mutations dans l'enzyme Isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) est un trait commun d'un sous-ensemble majeur de cancers primaires de cerveau chez l'homme. Ces mutations se produisent sur un seul acide aminé de IDH1 (substitution arginine-histidine) et conduit à la perte de la capacité de l'enzyme de catalyser la conversion d'isocitrate à ketoglutarate. Cependant, une copie seulement du gène a subi la mutation dans les tumeurs, ce qui augmente la possibilité que cette mutation ne provoque pas la perte de la fonction. Ici nous montrons que les mutations IDH1 cancer-associées résultent en une nouvelle capacité de l'enzyme à catalyser la réduction NADPH-Dépendante de ketoglutarate à R (-) -2-hydroxyglutarate (2HG). Les études structurelles démontrent que quand l'arginine 132 est subi une substitution à histidine, lle site actif est changé pour produire des changements structurels logiques avec décarboxylation oxidative qui réduit l'isocitrate pour acquérir la capacité de convertir le ketoglutarate en 2HG. L'accumulation en excès de 2HG a été montrée pour mener à un risque élevé de tumeurs de cerveau malignes chez les malades avec des erreurs innées du métabolisme de 2HG. De la même façon, dans les gliomes malins humain avec mutations IDH1, nous trouvons des niveaux élevés de 2HG. Ces données démontrent que les mutations IDH1 résultent en la production de l'onco-métabolite 2HG, et cela indique que l'excès de 2HG qui s'accumule in vivo contribue à la formation et à la progression maligne des gliomes. NADPH Le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) est un cofacteur d'oxydoréduction. Il est très proche du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), dont il diffère par la présence d'un groupement phosphate sur le second carbone du β-D-ribofurannose du résidu adénosine (figure 1). Sa forme réduite est désignée par NADPH ou NADPH2 ou encore PTEN Un gène suppresseur de tumeur PTEN pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée. Les médicaments à l'essai Ce sont des TKI, tyrosine kinase inhibiteurs qui bloquent le passage PI3-K vers AKT PI-103, inhibiteur de PI3-K PX-866, inhibiteur de PI3-K, BEZ235 Ou des AKT inhibiteurs FPA-124, KP372-1 Cdkn2a CDKN2A, également connu sous le nom d' inhibiteur de kinase dépendante de la cycline 2A, est un gène qui se trouve chez l'homme sur le chromosome 9 , bande p21.3. Il est omniprésent exprimé dans de nombreux tissus et types de cellules. Le gène code pour deux protéines , y compris le membre de la famille INK4 p16 (ou p16INK4a) et p14arf. Les deux agissent comme des suppresseurs de tumeur en régulant le cycle cellulaire. p16 inhibe les kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 ( CDK4 et CDK6 ) et active ainsi le rétinoblastome(Rb) famille de protéines, qui traversal de bloc de G1 à la phase S. p14ARF (connu sous le nom de p19ARF chez la souris) active le suppresseur de tumeur p53 . Les mutations somatiques de CDKN2A sont courantes dans la majorité des cancers humains, avec des estimations selon lesquelles CDKN2A est le deuxième gène le plus souvent inactivé dans le cancer après p53. Les mutations germinales de CDKN2A sont associées à un mélanome familial , un glioblastome et un cancer du pancréas. Atrx Le régulateur transcriptionnel ATRX également connu sous le nom d' ATPX hélicase dépendante de l'ATP , l' hélicase II liée à l'X ou la protéine nucléaire liée à l'X (XNP) est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène ATRX. PDGFR PDGFR, récepteur transmembranaire PDGFR est un récepteur transmembranaire à activité protéine kinase quand il est activé. La liaison au récepteur entraîne une dimérisation des molécules du récepteur, et une phosphorylation des protéines cellulaires, avec activation en cascade pour la transmission du signal intracellulaire.Une fois activé, les récepteurs sont internalisés et leur fonction protéine kinase inhibée, ce qui assure un rétrocontrôle et permet une régulation précise de la réponse au stimulus. Des variations structurelles parfois minimes, à la suite d'altérations génétiques peuvent perturber cette internalisation, rendant le récepteur actif de façon permanente, même en l'absence de facteurs de croissance pouvant conduire à la transformation maligne. Les protéines tyrosine kinases cytoplasmiques sont situées dans le cytoplasme à l'intérieur des membranes plasmatiques et transmettent le signal reçu des facteurs de croissance. La transmission de la phosphorylation est inhibée rétroactivement par une phosphorylation active sur un résidu tyrosine. Une seule mutation de cette tyrosine en phénylalanine transforme la protéine normale en protéine oncogène, et entraîne une prolifération cellulaire. Dans certaines leucémies, c'est la tyrosine kinase c-abl (avian b-lymphomas), qui normalement inhibée, est activée par les séquences protéiques bcr et devient active. |
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