GFME, connaissances
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Le complexe PDGF/PDGFR
Le facteur plaquette-dérivé PDGF
Le PDGF, « Platelet Derived Growth Factor », est une protéine sécrétée essentiellement par les plaquettes. La protéine est formée de deux chaînes polypeptidiques A et B reliées entre elles par des ponts disulfures formant soit des homodimères, soit des hétérodimères. On distingue 3 catégories de PDGF, le PDGF-AA, le PDGF-BB, et le PDGF-AB. La sécrétion de PDGF est activée par TNF-alpha, la thrombine, le facteur Xa, l'interleukine 1, l'angiotensine. En activant les récepteurs spécifiques de type tyrosine kinases, les PDGFR, on augmente la synthèse de certaines protéines, notamment la synthèse d'un inhibiteur de métalloprotéinases qui augmente la prolifération cellulaire.
PDGFR est un récepteur transmembranaire à activité protéine kinase quand il est activé. La liaison au récepteur entraîne une dimérisation des molécules du récepteur, et une phosphorylation des protéines cellulaires, avec activation en cascade pour la transmission du signal intracellulaire.Une fois activé, les récepteurs sont internalisés et leur fonction protéine kinase inhibée, ce qui assure un rétrocontrôle et permet une régulation précise de la réponse au stimulus. Des variations structurelles parfois minimes, à la suite d'altérations génétiques peuvent perturber cette internalisation, rendant le récepteur actif de façon permanente, même en l'absence de facteurs de croissance pouvant conduire à la transformation maligne. Les protéines tyrosine kinases cytoplasmiques sont situées dans le cytoplasme à l'intérieur des membranes plasmatiques et transmettent le signal reçu des facteurs de croissance. La transmission de la phosphorylation est inhibée rétroactivement par une phosphorylation active sur un résidu tyrosine. Une seule mutation de cette tyrosine en phénylalanine transforme la protéine normale en protéine oncogène, et entraîne une prolifération cellulaire. Dans certaines leucémies, c'est la tyrosine kinase c-abl (avian b-lymphomas), qui normalement inhibée, est activée par les séquences protéiques bcr et devient active.
Glioblastome primaire ou secondaire
Les glioblastomes peuvent être classés en 2 groupes, ceux qui résultent de l'évolution d'une tumeur précédente et ceux qui naissent spontanément "de novo".
Groupe 1 , 60% ce sont les primaires après 55 ans, le profil génétique est, amplification EGFR 70%, perte du chromosome 10 50%, amplification MDM2 50%, mutation PTEN 30%, mutation p53 10%, amplification PDGF néant.
Groupe 2, 40% ce sont les secondaires avant 45 ans, le profil génétique est mutation p53 65%, amplification PDGF 60%, mutation PTEN 5%, amplification EGFR néant, amplification MDM2 néant, Evolution : astrocytome de bas grade vers anaplasie (1/2) ou glioblastome (1/2), variable, en moyenne 4-5 ans, fourchette 1-20 ans.
Pronostic : meilleur pour le goupe 2, celui des secondaires S que pour le groupe 1, celui des primaires P.
Age moyen : 53 ans, la fréquence est de 3 hommes pour 2 femmes. Moyenne pour le group 1 :57 ans, c'est la crête des glioblastomes primaires.
Le traitements anti-PDGF : Glivec
Le Glivec est un inhibiteur sélectif de tyrosines kinases, en particulier de c-abl, bcr-abl, c-kit et du récepteur de PDGF. Le Glivec est administré par voie orale. Le premier patient a été traité en Mars 2000. En février 2002, plus de 2000 patients avaient été inclus dans des essais pour plusieurs sortes de tumeur dont des tumeurs cérébrales malignes.
Glivec et Hydrea
Glivec-Imatinib-STI 571
Gleevec aux Etats-Unis, Glivec en Europe, créé par Novartis, c'est un médicament dont les indications actuelles sont la LMC ou Leucémie Myéloide Chronique, un cancer des globules blancs du sang (leukos en grec=blanc). Ce. médicament oral, existe en comprimés sécabes de 400 et 100 mg. La prise habituellle est de 400 à 600mg par jour en une seule fois le matin.
Un anti tyrosine kinase
Le glivec est un inhibiteur de l'activié tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl (Bcr, Breakpoint cluster region, Abl, Abelson) protéine de fusion du gène Abl et à une région Bcr du chromosome 22 et dont l'activité dérégulée et permanente provoque une prolifération des cellules.
Hydroxyurée
L'hydroxyurée, hydroxycarmabide ou Hydréa entre dans la cellule par diffusion passive et inhibe la synthèse de l'ADN par action sur la ribonucléotide phosphate réductase indispensable pour la synthèse des déoxynucléotides (dans sa sous-unité M2, variable pendant le cycle cellulaire).
C'est une chimiothérapie orale dont la dose habituelle est de 500 mg, le dosage de chaque capsule 2 fois par jour.
Les établissements français qui le donnent
Beaucoup d'hôpitaux proposent désormais ce couple Glivec-Hydroxyurée, La Salpêtrière à Paris, La Timone à Marseille, le centre René Gauducheau à Nantes parmi ceux que nous avons répertoriés.
En échec d'Avastin
Beaucoup de patients en échec de Temodal et de Campto-Avastin obtiennent de très bons résultats avec Glivec et Hydrea
Un nouveau médicament en test pour glioblastome surexprimant PDGFRA, le crenolanib au MD Anderson depuis 2016, fin prévue 2019
(11/2015), phase I, Etats-Unis, MD Anderson, crenolanib bésylate, CP-868, 596-26
Pour glioblastome récurrent ou réfractaire et amplification du gène PDGFRA
Crenolanib est un FLT3-TKI, inhibiteur du récepteur tyrosine kinase FLT3 et aussi des récepteurs α et β du facteur de croissance plaquette dérivé PDGFR dont le gène est sur le chromosome 4.