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La résistance au temozolomide acquise dans la lignée cellulaire du glioblastome humain U251 est provoquée par une carence en réparation incompatible et peut être surmontée par la lomustine (CCNU)
Actualité 632 du 22/08/2017
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Article original
Clin Transl Oncol. 2017 août 20. doi: 10.1007 / s12094-017-1743-x.
La résistance au temozolomide acquise dans la lignée cellulaire du glioblastome humain U251 est provoquée par une carence en réparation incompatible et peut être surmontée par la lomustine (CCNU)Auteurs :Stritzelberger J 1 , Distel L 1 , Buslei R 1, 2 , Fietkau R 1 , Putz F 3 .1Département de Radiation Oncologie, Université Friedrich-Alexander Erlangen-Nürnberg (FAU), Universitaetsstraße 27, 91054, Erlangen, Allemagne. 2 Département de Neuropathologie, Friedrich-Alexander-Université Erlangen-Nürnberg (FAU), 91054, Erlangen, Allemagne. 3 Département de Radiation Oncologie, Université Friedrich-Alexander Erlangen-Nürnberg (FAU), Universitaetsstraße 27, 91054, Erlangen, Allemagne. Florian.putz@uk-erlangen.de.
Objectif :
Le glioblastome multiforme est la tumeur cérébrale primaire maligne la plus fréquente chez les adultes. Bien que l'agent alkylant temozolomide (TMZ) entraine une survie globale prolongée, l'évolution de la résistance représente un problème clinique important. Par conséquent, nous avons étudié l'efficacité de la radiothérapie et du CCNU dans un modèle in vitro de résistance TMZ acquise.
Méthodes :
Nous avons étudié la lignée de cellules GBM méthylées MGMT U251 et sa sous-chaîne résistant aux TMZ dérivée in vitro, U251 / TMZ-R. La cytotoxicité de TMZ, CCNU et le rayonnement a été testé. Les deux lignées cellulaires ont été analysées pour déterminer le statut du promoteur de MGMT et l'expression de gènes de réparation de non-concordance (MMR). L'influence de l'inhibition de MMR par le chlorure de cadmium (CdCl 2 ) sur les effets de ces deux médicaments a été évaluée.
Résultats :
Au cours du processus d'évolution de la résistance in vitro, U251 / TMZ-R a développé une déficience de MMR, mais le statut de MGMT n'a pas changé. Les cellules U251 / TMZ-R étaient plus résistantes à TMZ que les cellules U251 parentales (viabilité cellulaire: 92,0% dans U251 / TMZ-R / 69,2% en U251; p = 0,032) encore plus sensibles au CCNU (56,4% / 80,8%; p = 0,023). L'efficacité de la radiothérapie n'a pas été réduite dans la lignée cellulaire résistante à TMZ. La combinaison de CCNU et TMZ a montré des résultats prometteurs pour les deux lignées cellulaires et la résistance à la surchauffe. La carence en RMP induite par le CdCl 2 a augmenté la cytotoxicité du CCNU.
Conclusions :
Nos résultats confirment la déficience de MMR en tant que processus crucial pour l'évolution de la résistance à TMZ. Les cellules GBM résistant aux TMZ déficitaires en MMR étaient particulièrement sensibles au CCNU et à la CCNU / TMZ combinée. L'efficacité de la radiothérapie a été conservée dans les cellules résistantes au TMZ. Par conséquent, le CCNU pourrait être préférentiellement considéré comme une option de traitement pour GBM récurrent MGMT et peut même être adapté à la prévention de l'évolution de la résistance dans le traitement primaire.
MOTS CLÉS :Résistance aux médicaments antinéoplasiques, Glioblastome, Lomustine, CCNU, Réparation incompatible, Temozolomide
Vocabulaire :
MMR
Il existe dans le patrimoine génétique de chaque cellule des gènes de réparation. Chaque cellule peut être soumise à l'action délétère de nombreux agents génotoxiques endogènes ou exogènes et doit cependant être répliqué et transmis avec une extraordinaire fidélité. Ces mécanismes de réparation qui assurent cette stabilité ont commencé à être appréhendés chez l'homme grâce à l'étude de plusieurs maladies associées. Huit gènes de réparation de l'ADN ont ainsi été cécouverts, les plus connus MLH1, MSH2 ou MSH6, impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN (MMR).